精準醫學背景下癌因性疲乏中醫辨治的策略

宋 卓 崔 寧 谷珊珊 吳 煜 許 云

(中國中醫科學院西苑醫院腫瘤科，北京，100091)

癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue，CRF)是腫瘤患者普遍存在的一種痛苦且持續包含在生理、情感和認知層面上以主觀疲勞感為表現的病癥[1]。現有研究表明CRF受生理、心理和社會等多方面因素的共同影響，其病理生理機制與神經-內分泌調節、機體能量代謝、睡眠節律、癌性貧血等多方面的失衡有關[2]。由于現代醫學作用靶點單一的特點，難以廣泛地覆蓋CRF的各個致病因素，臨床尚缺少療效可靠且應用廣泛的綜合性藥物。相反，現代醫學治療體系的護理干預和心理、運動療法等慢病管理方式在CRF的控制中表現得似乎更有優勢，提示我們綜合干預各影響因素的方式可能更好地控制CRF[3-6]。在精準醫學時代，影響每例患者CRF的因素又會因自身的特異性而有所差異。如李艷等[7]采用隨機訪談的方式對CRF患者疲乏的質性進行研究，發現患者對疲乏的描述個體差異很大，在軀體、心理、情感方面的比重并不相同。再比如患者表現在貧血、焦慮、失眠、消瘦等并發癥上的不同，CRF的治療需要根據患者的具體情況而有所偏重。

中醫學歷來比較重視慢性虛損性疾病的調理，在長期的發展過程中形成了豐富的關于CRF辨治的理論體系，并取得了較好的臨床療效[8-9]。然而，中醫辨治的內容多在宏觀層面進行，沒有更好地依托現代科技成果，對發病機制的認識也缺乏深層次的內容[10]。隨著精準醫學時代的來臨，借助現代科技成果的中醫微觀辨病辨證逐漸被運用于臨床，日益獲得了中醫同行的認可。因此，利用精準醫學探索從傳統宏觀辨治到兼顧微觀辨治的CRF中醫辨治策略適合時代發展的需求，對提高CRF臨床療效，精準臨床干預的方向和研究指標的評價均有重要的意義[11]。本文將結合CRF治療的時代背景，圍繞中醫辨治CRF的優勢及策略展開，為促進中醫辨治CRF更好地發展提供思路。

1 中醫辨治CRF契合精準醫學時代的需求

CRF歸屬于中醫“虛勞”的范疇，傳統中醫的辨治理論豐富。隨著現代醫學研究的深入，CRF的病理生理機制復雜多變。因此，結合時代需求探索中醫辨治CRF的特色有助于指導其進一步發展。

1.1 中醫辨治CRF的理論豐富 “虛勞”一詞最早見于漢代張仲景《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》篇，曰“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”，以方測證可見中氣虛寒是醫圣對虛勞伴腹中痛病機的概括。但關于“虛勞”辨治的理論早在《黃帝內經》中就有詳細的論述，如《素問·示從容論》曰：“肝虛、腎虛、脾虛，皆令人體重煩冤。”提示虛勞病可從臟腑論治，與肝、脾、腎相關；而《素問·陰陽應象大論》曰：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味。”可見虛勞辨治不但要結合臟腑，還要區分精、氣、血、津、液的不同，為后世CRF辨治以虛證為方向，以臟腑辨證為綱領，以精、氣、血、津、液為經緯的辨治體系奠定了基礎[12]。近現代中醫結合現代醫學的發展對CRF的認識更加具體和客觀化，認為受癌種、并發癥、治療方式的影響，CRF的病機也有所不同，形成了豐富的指導CRF中醫辨治的理論[13]。

1.2 中醫辨治CRF的理念契合時代需求 隨著現代科技的發展和精準醫學時代的來臨，CRF復雜的病理生理機制得到了進一步詮釋，個體化診療理念也日益受到推崇，綜合各影響因素同時兼顧個體化的干預理念是CRF管理未來探索的方向。中醫理論的特色和優勢在于整體調節和辨證論治，即從患者的身心出發，整體性考慮，通過對機體的患病狀態和病理生理表現進行歸納分析，辨出總括全身性調節網絡特征的證，同時用“陰陽五行”“元氣一元論”等觀點解釋人、社會、環境之間的關系，這一辨治理念符合CRF受多方面因素影響的特點，綜合而治[14]。此外，中醫的辨證論治過程是根據患者自身的具體情況辨析反映個體病機的證，并依據辨出的證制定治療方案，證是個體特異性的反映，這一辨治過程體現了中醫同病異治的診療特色，從理念上與精準醫學個體化診療的理念不謀而合[14]。中醫的辨證論治理念符合精準醫學背景下CRF需綜合各因素多角度調治的特點和個體化診療的現實需求。

2 中醫辨治CRF的手段豐富而有效

中醫形成了一系列對人體能起到綜合調理作用的干預方式，對CRF的辨治均顯示出較好的療效。這些干預方式總體上受中醫整體調節和辨證論治理論的指導，又因方式的不同而有各自的特色。中藥是中醫辨治CRF最核心和使用最廣泛的干預方式，也因其是本文論述內容的主體而不在此贅述。

針灸是中醫辨治CRF另一有效且應用廣泛的治療方式，包含針刺、艾灸、穴位貼敷、耳穴壓豆等形式。Zhang等[15]基于Meta分析證實了針刺治療CRF的療效，同時指出針刺選穴的原則既要依據CRF的病因辨證論治，也要通過辨病選取調補元氣及特定臟腑的穴位和辨癥選取改善特定癥狀的特效穴來施治，辨證、辨病、辨癥三者聯合應用的模式是針刺辨治CRF較獨特的方式。艾灸和穴位貼敷的理論與針刺相似，但因艾灸是一種借助艾葉燃燒的熱力透入肌膚及穴位，貼敷是通過透皮性好的溫熱辛散類藥物透過皮膚、刺激穴位，起到調和氣血、疏通經絡、溫補臟腑的作用，因而更多地應用于陽虛或瘀滯的病癥[16]。如何佩等[17]基于乳腺癌正氣虧虛、陽氣不足的病機特點，采用溫陽益氣的中藥(炮附子、干姜、黃芪、丁香)貼敷足三里、內關、膻中穴能減輕乳腺癌患者化療期間疲乏，緩解其焦慮抑郁情緒。耳穴貼壓則主要根據中醫的全息理論，依據耳與臟腑、經絡之間的對應關系，通過刺激耳的特定穴位達到調理臟腑、舒緩經絡的作用。田某等人發現王不留行籽在耳穴肺、肝、脾部位的貼壓效果可有效減輕非小細胞肺癌化療患者的CRF，改善患者生命質量，其機制在于綜合調理這些臟腑，起到平衡氣血、通暢經氣，調理臟腑功能的作用[18]。

導引作為中醫運動療法的總稱，在傳統中醫理論和文化背景的影響下講究“養精、練氣、調神”，具有疏通經絡、暢通氣血、調理陰陽和臟腑的作用，在緩解CRF患者疲乏、焦慮，促進睡眠，提高生命質量等方面效果明顯[19]。推拿(按摩)更多的是疏通經絡、緩解局部肌肉疲勞，臨床應用有限。中醫辨治CRF的手段豐富，其理念沿襲了中醫整體觀念和辨證論治的特色，適合精準醫學時代對CRF辨治的需求，具有簡、便、效、廉的優勢。

3 傳統的宏觀辨治是CRF中醫辨治的主要內容

傳統的中醫辨治是基于患者的癥狀、體征等外在的宏觀表現辨析疾病的病機本質，其理論來源于歷代醫家以個體病例為基礎的經驗總結，歷經數千年實踐的檢驗和發展，奠定了中醫辨治CRF的基礎。前面我們已經提到CRF歸屬于“虛勞”類疾病，病機以“虛”為主。因此，中醫辨治CRF的主要內容應堅持以宏觀辨治為主體，具體表現為以“虛”為本體，明辨五臟氣血陰陽，根據臟腑功能特性及虛實主次的不同以“益”“調”和“消”的方法進行辨治。

3.1 “健脾益腎、補氣養血”是CRF中醫辨治的核心 中醫認為，脾胃為后天之本，氣血生化之源，腎藏先天之精，為五藏陰陽之根，機體的“損”與脾腎關系密切。正如《金匱翼》曰：“損證有自上至下者，有自下至上者，而皆以中氣為主。”明代葉天士也把甘味藥培補脾胃視為治療虛損的關鍵。在證候分型的臨床研究中，林麗珠教授團隊發現200例CRF患者的中醫證型主要為脾氣虧虛證(35.2%)、肺氣虧虛證(22.7%)、肝氣郁結證(14.47%)、寒濕困脾證(11.51%)、腎陽虛證(8.88%)、脾胃陰虛證(7.24%)6型，其中3型與脾胃相關，且頻率最高的證型是脾氣虧虛證[20]。在臨床療效方面，以補中益氣湯、歸脾湯等為代表的補脾胃方藥在不同癌腫、不同分期的CRF患者中均顯示較好的緩解作用[21-23]。現代研究表明，能量代謝異常是CRF發生的病理機制之一，而脾主運化與機體的能量代謝有密切的關系，脾虛時機體多個部分的供能系統均出現不同程度的代謝障礙[24]。此外，明代醫家張景岳提出“五臟之傷，窮必及腎”。詹萍萍等[25]在關于CRF的臨床實踐及研究中認為CRF多見于晚期或反復、久治的腫瘤患者，腫瘤本身就有脾胃的受損，再加上化療、放療等，必傷及脾腎。鑒于癌癥的差異，一些專家均認為脾腎不足是大腸癌CRF病機的根本，從臨床試驗方面證實健脾補腎可減輕腸癌患者CRF的程度，且健脾益腎對患者的免疫功能和癌性貧血方面均有明顯的改善作用[26-28]。

中醫辨治CRF的核心在于補益脾腎二臟，同時也有學者認為益氣養血才是CRF中醫辨治的根本。本團隊認為二者并不矛盾，對于CRF的辨證來說，氣血兩虛證其實是脾腎兩虛證從氣血津液角度辨證的結果。正如李中梓在《病機沙篆》中也說到：“血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾，而人資之以為始者也。”脾胃為氣血生化之源，腎主骨生髓，補脾益腎是中醫補益氣血最直接、最根本的途徑。因此對于CRF的中醫辨治來說，補氣養血是健脾益腎的最終目的，以“益”作為辨治CRF的核心包含健脾益腎和補氣養血兩方面的內容[29]。

3.2 “疏肝行氣”“化痰逐瘀”是CRF中醫辨治的重要內容 中醫學認為肝為罷極之本，主疏泄，調暢氣機。腫瘤患者常因疾病導致心理負擔較大，且長期忍受疼痛等癥狀或治療帶來的痛苦，極易產生抑郁、焦慮等情志疾病[30]。肝疏泄失職，氣機不暢，氣不行津血，津血代謝輸布障礙，臟腑筋脈失養而疲勞乏力。馮正權教授認為CRF病機在肝脾，健脾疏肝之法應貫穿CRF治療的始終，治療肝郁之證的疏肝、養肝、行氣、解郁之法均需要受到重視，這一觀點得到了相關專家的認可[31-34]。由于乳腺癌的病機與肝郁證更為密切，其CRF的中醫辨治尤不可忘記調肝。王蕾等[35]在乳腺癌術后輔助化療患者CRF中醫證候特點的研究中發現肝氣郁滯證比例最高。因此，以“調”為特點的“舒肝行氣”是CRF中醫辨治的重要內容，對于合并情志不暢的焦慮抑郁患者或乳腺癌患者尤其不應忽視從肝調治。

此外，CRF的產生與虛實都有一定的關系，中醫辨治CRF亦不能忽視以“消”為特點的“化痰逐瘀”治法的應用。如王笑民團隊對100例肺癌CRF患者的證型分布進行研究，發現單證出現頻次最高的為痰濕(19.5%)，其中排名第4位的血瘀亦高達12.9%；且以多證相兼為特征的中晚期肺癌患者常含有痰濕或血瘀的證型[36]。賈文魁等[37]亦探討了從“瘀”論治CRF的理論基礎及可行性，反映了“化瘀”也是CRF中醫辨治的重要內容。

4 兼顧微觀辨治是CRF中醫辨治的補充和發展

宏觀辨治奠定了CRF中醫辨治的核心內容，但其認識僅停留在癥狀、體征上，對病理生理機制缺少更深刻的認識[10]。且CRF與中醫有關“虛勞”的論述并不完全相同，一般來講，虛勞是多種慢性病發展至晚期的一大類病癥，并非只有癌癥本身。隨著現代醫學對CRF研究的深入，不同癌種、不同治療方式及不同病理階段所導致疲乏的分子機制也是不同的，論治需要考慮不同情況下CRF發生的內在機制。正好比分子靶向治療和免疫療法均可引起以甲狀腺激素為代表的內分泌功能異常，而這一指標又常與疲乏的程度密切相關，針對改善內分泌失衡的中醫辨治為精準治療背景下CRF的中醫應用提供了可能[38-39]。因此，中醫微觀辨治要求將現代科技成果應用于指導中醫辨證，在臨床實踐中納入細胞、分子等特征作為辨治的要素，辨析不同指標特征背后的中醫意義[11]。這一方面增加了中醫辨證的科學性，同時提高了宏觀辨證的可信度。有學者指出，微觀辨治涵蓋了中醫辨證和西醫診斷的多重屬性，是中醫宏觀辨證的補充和發展[40]。

目前已經有部分中醫開始嘗試在CRF的中醫辨治中納入微觀辨治的內容，雖然證據級別有限，但示范意義較大。如現代醫學研究表明炎癥介質可能參與CRF及癌癥相關癥狀的發病機制，炎癥介質腫瘤壞死因子-α-308G/A、白細胞介素-6-174G/C、白細胞介素-1β-51C/T位點基因多態性與CRF的發生密切相關[41-42]。馬慧利等[43]采用基因芯片技術發現胃癌伴疲乏的患者體內白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α以及轉化生長因子-β1等細胞因子的基因表達明顯上調。劉蓮芳[44]等基于中醫腎與“下丘腦-垂體-靶腺軸”、炎癥介質、CRF之間的分子關系，論述了從腎論治CRF的可行性，其機制與靶向“下丘腦-垂體-靶腺軸”、炎癥介質等有關。貧血是另一種與CRF密切相關的以分子水平異常為表現的并發癥，其血紅蛋白水平與疲乏的發生率和疲乏的嚴重程度明顯相關[45]。中醫治療貧血多從健脾益腎、補氣養血的角度調理，林麗珠、陳信義2位教授分別用健脾生髓膏、復方阿膠漿治療癌癥患者的貧血，發現其均有明顯的改善CRF的臨床療效，從臨床試驗的角度驗證了基于貧血辨治CRF的有效性[25，46]。血液高凝狀態是腫瘤患者的重要特征，在指標上表現為D2聚體及凝血時間的異常，從理論上論述了血液高凝狀態可能導致心、腦臟器的缺血缺氧而引起CRF[47-48]。腫瘤患者血液的高凝狀態與生命質量、生存期，惡性程度正相關，這一點與CRF相似，且抗凝療法顯示了改善腫瘤患者生命質量的效果，間接驗證了改善血液高凝狀態是CRF治療的另一方向[49-50]。針對引起CRF的治療來說，殷東風認為化療藥物總傷脾胃，對機體的影響總屬中醫“毒”的范疇,當采用防護模式以扶正為主；林洪生教授認為放射治療較多表現為溫熱燥熱之邪傷及肺胃陰分，均試圖從中醫的角度對現代醫學治療方式所造成的微觀特征進行病機解釋[51-52]。

病理生理機制是現代科學技術對微觀病變特征的揭示，這種微觀表現也是疾病特征的一部分，不應排除在中醫辨治的內容之外。就好比宏觀的腹瀉在中醫病機上有脾虛、腎虛、濕盛的不同，微觀的貧血也應有脾虛、腎虛、精虧的差異。隨著現代醫學對CRF病理機制研究的深入及中醫現代化的發展，相信越來越多的機制背后會有更豐富的中醫學內容。這一辨治內容使得對CRF病機的認識更加精準，不僅有助于提高臨床療效，也為CRF臨床療效的評價提供了思路。需要指出的是，微觀辨證只是宏觀疾病整體特征的部分縮影，而不是疾病宏觀辨證的內在本質，臨床實踐中需要綜合考量多種因素，動態、綜合地分析、辨別機體的證才能不違背中醫辨治核心的整體原則[14]。

5 小結

中醫辨治CRF具有豐富的理論和適宜的診療技術，中醫的整體觀念和辨證論治理念也尤為契合CRF影響因素復雜多變的病理特點和精準醫學個體化治療的需求。隨著現代醫學的發展，分子水平的差異成為疾病特征的重要內容。傳統的中醫辨治更多地體現在宏觀辨治層面，對CRF的微觀特征尚未涉及；微觀特征在很大程度上也是疾病特征的反映，對指導我們制定治療原則，評價治療效果的作用不可忽視。雖然我們目前仍無法用中醫完善地解釋微觀辨證的全部內容，但現有的一些證據已經提示我們在CRF的中醫辨治中納入微觀辨治的可行性及有效性。隨著中醫現代化的發展，其背后的中醫意義必將得到更深刻的詮釋。因此，在精準醫學時代，立足宏觀辨治的同時兼顧微觀辨治是中醫管理CRF的最有效的辨治方式，其架起了中西醫結合的橋梁，有助于實現中醫的客觀化和規范化，有助于臨床認識水平和療效的提高。