我國嶺南和華北名老中醫治療非酒精性脂肪性肝病處方規律的比較

林 彤 梁彩君 彭文雅 彭立生

(1 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，深圳，518033；2 深圳市中醫院，深圳，518033)

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)指無明顯乙醇攝入和其他肝損傷因素所引起的，以脂質在肝細胞中蓄積為特征的疾病[1]。隨著我國生活水平的提高，NAFLD已成為我國最普遍的肝病之一，總體發病率高達29.2%，預計NAFLD導致的終末期肝病及其死亡率將大幅提高，嚴重危害患者的生命健康[2]。然而，目前尚無正式批準的針對NAFLD的藥物，中醫藥在防治NAFLD方面已顯示出明確的療效與優勢[3-4]。

我國幅員遼闊，南北方氣候風土差異大，地理環境影響著當地人群的體質和病變傾向，進而影響當地的用藥習慣。嶺南是我國南部五嶺以南地區的概稱，包括廣東、海南、廣西、中國香港、中國澳門以及越南北部[5]。因其獨特的地理、氣候和人文飲食習慣，嶺南醫家在長期的醫療實踐中三因制宜，逐漸形成具有濃郁地方特色的嶺南醫學[6]。本研究選取我國嶺南地區和華北地區作為典型的南北方地域代表，基于文獻及醫案數據挖掘兩地名老中醫治療NAFLD的處方規律，總結共性，發現差異，將有助了解兩地治療NAFLD的用藥特色，為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 資料來源 1)名老中醫的范圍限定為根據中華人民共和國人力資源和社會保障部、原衛生部、國家中醫藥管理局自1990年以來先后公布批準的國醫大師、國家級名老中醫，以及1～6批“全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作導師”。2)地域范圍限制如下：華北地區包括北京市、天津市、河北省、山西省及內蒙古中部，嶺南地區包括廣東省、廣西壯族自治區及海南省，從上述所有名老中醫中篩選出工作單位處于相應地區者。3)確定名老中醫名單后，在國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫學生物文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)與讀秀電子圖書庫檢索各名老中醫治療NAFLD的文獻；同時，人工檢索《國醫大師驗案良方(肝膽腎卷)》《國家級名老中醫-肝病驗案良方》《中華名醫名方薪傳-肝膽病》與《首批國家級名老中醫效驗秘方精選》等名老中醫相關的醫案書籍以及各醫家的論著，從中搜集所納入名老中醫的醫案。

1.2 檢索策略 結合各數據庫的檢索特點，使用檢索式：(FT=“脂肪肝”or FT=“脂肪性肝”or FT=“肝癖”or FT=“肝痞”or FT=“肝濁”)and(SU=“醫家姓名”or AB=“醫家姓名”or AU=“醫家姓名”)，其中“FT”表示“全文”，“SU”表示“主題”，“AB”表示“摘要”，“AU”表示“作者”，時間為建庫至2020年9月1日。

1.3 納入標準 1)名老中醫治療NAFLD的醫案、經驗分析或臨床對照研究；2)以NAFLD為首要診斷，且診斷及療效評價均參照國內公認的標準；3)以口服中藥治療，有完整藥物組成，處方劑型不限；4)經治后NAFLD相關癥狀或指標有一定改善，或中藥觀察組較對照組有顯著療效；5)納入首診處方，重復處方僅取其一。

1.4 排除標準 1)處方組成不全；2)診斷不明確、誤診、誤治的醫案；3)以其他疾病為主要診斷，NAFLD為次要診斷；4)綜述或實驗研究的文獻；5)非口服中藥，或結合其他療法；6)隨證加減藥物不錄入。

1.5 數據的規范與數據庫的建立 用Excel提取醫案及處方信息，參照2015年版《中華人民共和國藥典》及《中藥學》(第九版)對中藥名稱、類別、性味及歸經進行規范化[6]。醫案搜集及整理均由2名研究者獨立完成，相互核對至數據一致。

1.6 數據分析 采用SPSS 21.0統計軟件進行頻數分析及χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。用SPSS Clementine 12軟件進行Apriori關聯規則分析，設置支持度>35%，置信度>85%，最大前項為5。

2 結果

2.1 藥物頻次統計 按照篩選標準，本研究納入嶺南地區名中醫處方22首，中藥68味，共計319藥次；華北地區名中醫處方32首，中藥118味，共計393藥次。表1列出兩地區使用頻次排前20名的高頻藥物。可以發現，兩地區有16味相同的高頻藥物，最高使用頻率的藥物同是丹參，其他藥物頻次排名有差別。不同的4味高頻藥物在于嶺南更多用荷葉、萊菔子、三七與枳實，前3味藥物兩地應用比較，差異有統計學意義(P<0.05)；而華北地區則更多用赤芍、黃芪、當歸與延胡索，延胡索兩地應用比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 嶺南、華北地區名老中醫治療NAFLD的高頻藥物

2.2 高頻藥物間的差異 結果顯示，嶺南地區使用白芍、決明子、茯苓及甘草的頻次更高，與華北地區比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 華北、嶺南地區名老中醫治療NAFLD藥物頻次

2.3 藥物類別分析 對于嶺南地區，68味中藥按功效可分為13類，以某類藥物的頻次占總藥物數的比例排名，排前6位的依次為補益藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥和消食藥，累計占比83%。見圖1A。對于華北地區，118味中藥按功效分為15類，排前6位的依次為活血化瘀藥、補益藥、利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥和消食藥，累計占比81%。見圖1B。兩地各類藥物分布比較差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 嶺南、華北地區名老中醫治療NAFLD的中藥類別分析

2.4 性味歸經分析 兩地用藥均有寒、溫、平、涼4類，嶺南地區使用溫性藥比例最高，占所有藥味36.76%，其次為平性藥物；華北地區使用寒性藥比例最高，占所有藥味38.98%，兩地比較差異無統計學意義(P>0.05)。藥味有7種，兩地均以苦、甘、辛味為主，苦味及辛味藥使用比例接近，嶺南地區用甘味藥的比例較華北地區稍高，但差異無統計學意義(P>0.05)。藥物均涉及12條歸經，兩地均以歸肝、脾、胃經的藥物為主，嶺南地區使用歸脾經藥物顯著多于華北地區(P<0.05)，華北地區則是使用歸肝經藥物稍多。見圖2。

圖2 嶺南、華北地區名老中醫治療NAFLD的中藥性味歸經分析

2.5 關聯規則分析 對兩地所有處方分別進行關聯規則分析，按照先前設立的標準，嶺南地區獲得8條關聯規則(表3)，華北地區獲得14條關聯規則(表4)。支持度指前項占所有事件的頻率，置信度指在前項的基礎上出現后項的概率。嶺南地區支持度和置信度均最高的關聯規則是：白芍→柴胡；華北地區支持度最高的關聯是：郁金→丹參，置信度最高的關聯是：澤瀉，丹參→郁金。

表3 嶺南地區名老中醫用藥關聯規則(%)

表4 華北地區名老中醫用藥關聯規則(%)

關聯規則網絡能夠直觀地展示藥物間的關聯，連線越粗，關系越強，常配伍使用的藥物即是核心用藥組合。嶺南地區的核心用藥組合是白芍、茯苓、柴胡、山楂、決明子、澤瀉、丹參和郁金；華北地區的核心用藥組合是澤瀉、山楂、郁金、丹參和柴胡。見圖3。

圖3 嶺南、華北地區名老中醫治療NAFLD的用藥關聯規則網絡

3 討論

3.1 兩地治療NAFLD使用藥物的共同規律 NAFLD是城市化以來方開始普遍發生的疾病，眾醫者在臨床實踐過程中不斷總結完善其病因病機，嶺南和華北兩地用藥規律的共同之處在一定程度上反映了NAFLD相對固定的病機。本研究發現兩地治療NAFLD所用藥物在性味歸經和類別方面無明顯差異，均為寒溫并用，以苦、甘、辛味藥為主，以肝、脾、胃經為主要歸經。苦、甘、辛味藥分別能清熱燥濕、補益正氣、行氣活血；同時，藥物類別以補益藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥和消食藥為主，體現出健脾祛濕、活血理氣消滯的根本治則。以方測證，可知兩地名老中醫對NAFLD的基本病機達成一致，即本虛標實，以脾虛為本，濕熱、血瘀、氣滯、食滯互結于肝為標，這也與我國專家共識統一[7]。

藥物之間的關聯規則呈現著核心的藥物配伍方式。嶺南地區的核心藥物配伍為白芍、茯苓、柴胡、山楂、決明子、澤瀉、丹參和郁金，這與以往的研究結果大體相同[8]；華北地區的核心藥物配伍為澤瀉、山楂、郁金、丹參和柴胡，因此，澤瀉、山楂、郁金、丹參和柴胡是兩地共同的核心用藥。澤瀉清熱滲濕，丹參活血化瘀，柴胡、郁金疏肝行氣活血，山楂消食活血，對應著濕熱、血瘀、氣滯、食滯的病機，并且，兩地使用最多的藥物均為丹參，可見兩地名老中醫均看重NAFLD中瘀血的病理要素。現代藥理研究證明以上藥物均有降脂作用，丹參能抑制NAFLD小鼠的肝內炎癥、脂肪積聚和纖維化程度，防止NAFLD進展，其機制可能與減輕氧化應激、降低腫瘤壞死因子-α等相關[9-10]。澤瀉的乙醇提取物可通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-activated Receptor，PPARγ)，顯著抑制小鼠骨髓基質細胞中的脂肪形成[11]。山楂提取物能顯著增加肝臟中抗氧化酶、脂代謝酶和脂肪酸氧化酶的活性，從而抑制高脂飲食小鼠肝內三酰甘油的合成[12-13]。郁金與甘草的復方能減輕大鼠脂質代謝紊亂，改善肝內脂肪變性和血清肝功能指標[14]。柴胡可增加脂肪酸氧化作用，抑制高脂飼料喂養的大鼠增重，并減輕肝內脂肪積聚[15]。由此可見，兩地名老中醫在辨證的基礎上還結合現代藥理研究的成果，該核心藥物搭配一定程度上可視為治療NAFLD的固定“驗方”。

3.2 兩地區用藥特色對比 首先，就藥物性味歸經而言，嶺南地區用溫、平性和甘味藥比例較高，使用歸脾經藥物顯著多于華北地區，而華北地區用寒性和歸肝經藥比例稍高。嶺南氣候炎熱，人們腠理較疏松，陽氣外泄易生內寒；華北氣候寒冷，人們腠理致密，外閉易生內熱。因此，嶺南地區多用溫藥以溫其內寒，華北地區多用寒藥以涼其內熱，正如《素問·五常政大論》中所說的“西北之氣，散而寒之，東南之氣，收而溫之”“氣寒氣涼，治以寒涼”“氣溫氣熱，治以溫熱”，治法須與地區的氣候相適應，才能平調患者身體狀態。

嶺南氣候潮濕，當地人民有食生魚蝦、生冷蔬果和飲用涼茶等習慣，長此以往損傷脾胃陽氣，脾胃失健，濕邪內生，外濕與內濕膠結，易釀成脾虛痰濕的體質[16]。相較之下，華北氣候干燥，當地人多食用牛羊肉、飲酒以御寒，且性格較彪悍，肝火易旺，形成肝熱內蘊的體質。因此，嶺南醫家用歸脾經藥物更多，重視健脾祛濕；而華北醫家用入肝經藥更多，重視疏肝清肝。從具體用藥上看，華北地區多用白術和黃芪健脾，而嶺南地區多用白術、茯苓和甘草來健脾祛濕，少用黃芪，考慮與黃芪性質溫燥易助火熱有關。并且，嶺南地區還喜加決明子、荷葉等協助清熱化濕通便，總體藥力較平和。華北地區用延胡索顯著多于嶺南地區，延胡索行氣活血止痛，配合赤芍、當歸補血活血，這3味藥均入肝經，可見華北地區醫家更側重疏肝行氣化瘀和滋養肝血。

相較于華北地區，嶺南地區還多用三七、白芍及甘草以益氣斂陰固表、柔肝止痛。當地炎熱，人們出汗多，久之耗氣傷陰形成氣陰兩虛的體質，故當地醫家也注意益氣養陰。NAFLD患者多肥胖，肥人多痰，痰濁易與濕熱交互為患，阻礙氣機，接著導致“氣不化濕”的惡性循環，故嶺南醫家在治濕的同時常配合使用芳香溫化的理氣藥，如萊菔子和枳實，以下氣化積祛痰散痞[17]。

4 小結

本研究選取我國典型南北方地區代表，挖掘分析兩地名老中醫治療NAFLD的處方規律，發現兩地對NAFLD的病機形成共識，即本虛標實，共同的核心藥物配伍是澤瀉、山楂、郁金、丹參和柴胡。除此之外，兩地名老中醫在處方時注意結合當地居民體質特點，嶺南醫家更重視健脾祛濕、益氣養陰及理氣化痰，用藥較平和，而華北地區醫家更側重疏肝行氣化瘀和養肝清熱。