從五臟論治卒中后抑郁的研究概況

朱樂萍 王長德

(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院腦病科，上海，200082)

卒中后抑郁(Post-stroke Depression，PSD)是腦卒中常見的影響患者心理健康的并發癥。PSD多表現為情緒低落、表情淡漠、失望、對周圍事物漠不關心，或者焦慮、容易產生偏激、康復配合度低，甚至做出輕生行為等一系列精神方面行為，嚴重影響著患者的預后和生存能力。世界衛生組織2017年調查發現，抑郁相關疾病近年來呈逐年上升趨勢，全球抑郁障礙患者已經高達3.22億人，約占全球人口的4.4%，且患病人數呈逐年上升趨勢[1]。而社會的快速發展，老齡化的趨勢也越來越明顯，并且隨著人們生活水平的提高，飲食上過于肥甘厚味，致使腦血管病的發生率也呈逐年上升趨勢，PSD的發生率也隨之上升[2]?，F代醫學關于PSD的發病機制還沒有完全闡明，目前公認的主要有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素等神經遞質學說[3]，治療上主要采用5-HT再攝取抑制劑等藥物治療，而中醫藥在PSD治療方面的研究也比較多。我們旨在從中醫五臟的病理生理方面論述PSD的發病機制，以其能為PSD提供更多的臨床治療思路。

1 中醫對PSD的認識

1.1 中醫病因病機 PSD屬中醫學“中風”和“郁病”范疇。中風的病位在腦，與肝、心、脾、腎密切相關。郁病多因情志所傷，日久化郁，與心、肝、脾密切相關?！饵S帝內經》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁之五氣之郁，即后世所稱五郁。PSD是在中風后因身體不適，日?；顒硬槐悖瑢е碌那樗加艚Y，日久化郁的情志異常疾病，屬因病致郁。而郁癥也可影響中風患者的康復和轉歸。二者的病因病機較為復雜且相互作用，互相影響，病位多在肝、心、脾、腎、腦。也有醫家認為，PSD的發生與肺也密切相關[4]。故PSD的發生與腦和五臟均有密切聯系。

1.2 病位在腦 中風之病，病位在腦。腦者，主神明，總統諸神。神明即神志、思想、意識活動等由大腦控制表現的對外界事物的反映?？偨y諸神，指總統神、魂、魄、意、志諸神。古者有云：“頭者精明之府”，是精髓和神明高度匯聚之處。另有《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海，其輸上在于蓋，下在風府?！泵鞔铊瑁骸澳X者髓之海，諸髓皆屬于腦，故上至腦，下至尾骶，皆精髓升降之道路也?！蓖趸菰丛凇夺t學始原》中所言：“腦顱居百體之首，為五官四司所賴。以攝百肢，為運動知覺?！惫誓X竅損傷，則精神活動失常，神明失焉，思想意識活動障礙，運動知覺不利，發為中風，神、魂、魄、意、志均受累，漸發為郁癥。

現代醫學在抑郁癥發病機制有關的多種假說中，認為5-HT功能低下是引起抑郁癥的主要病因，故而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑這類針對腦內5-HT低水平的治療策略已被廣泛應用于臨床[5]。有研究提出PSD的發病與炎癥介質有密切聯系，其提出假說為炎癥介質的增多，如C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等增多會引起腦內5-HT減少[6-7]。

另有探索下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變對PSD影響的相關研究。蔡永良等[8]通過對健康體檢組、單純卒中組和PSD組的下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行不同時段的監測，發現PSD組患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能較單純卒中組和健康體檢組的改變更大、時間更久。相關研究顯示，人體的下丘腦-垂體-腎上腺軸通過下丘腦調控促進促腎上腺皮質激素、糖皮質激素分泌，參與調節人體行為、情緒等生理活動[9-10]。一旦出現腦卒中，機體表現出應激反應，糖皮質激素過量分泌，神經干細胞增殖被抑制，導致海馬萎縮，而研究表明海馬結構可作為抑郁癥診斷的神經生物標志物，PSD也因此發生[11]。

2 從“五臟”論治

2.1 從肝論治 《景岳全書·郁證》中認為憂思郁怒、情志不暢為郁病發病的主要原因?！端貑枴れ`樞秘典論》提到：“肝者，將軍之官，謀慮出焉?！备斡蟹乐雇馕辏扇〉钟鶎Σ叩淖饔?。當外在環境對人體產生刺激時，在精神情志上就會立即采取謀慮，進行適應的措施。所以當肝的功能失調，情志調節功能就有所減退，則日久化郁?！陡裰掠嗾摗り栍杏嚓幉蛔阏摗酚性疲骸八臼栊拐吒我病！备尾鼗?，主疏泄，喜條達，乃一身氣機之樞紐，精神心理狀態與肝的疏泄條達功能有著密切關系。卒中患者多數存有氣血失調之癥，肝失氣血之濡養，疏泄功能失常，進而肝氣郁結，則有情志不舒，或精神抑郁，表情淡漠，喜嘆息，默默不欲語，多愁善感等癥狀。陳鴻雁等[12]亦認為治療郁病的常用方法就是疏肝解郁。

亦有從經絡循行方面表明肝病致郁?！鹅`樞·經脈》曰：“肝足厥陰之脈……上出額,與督脈會于巔?！笨梢姼谓浥c督脈在巔頂相交?！鹅`樞·營氣》云：“足厥陰……其支別者，上額，循巔頂，下項中，循脊，入骶，是督脈也?！笨梢姸矫}為肝經的支別，故肝經與腦與額均有密切聯系，當肝受損時，則累及腦，故而出現郁癥等精神情志相關疾病。

現代醫學認為腸道微生態與抑郁癥的發生有相關性，中樞神經系統可被腸道微生物影響，導致一些精神異常疾病[13-14]。主要與腸道菌群的改變、其代謝產物及其釋放的神經肽類物質有關。有研究表明腸道菌群的改變與抑郁情緒有很大關聯，恢復腸道內環境對抑郁等情志異常疾病有改善作用[15-16]。肝臟通過肝-腸軸對腸道的微生態進行干預，肝臟功能異常引起腸道內細菌失衡，進而引發腸道內菌群失調。有研究顯示，健脾疏肝法能夠顯著改善腸道內環境，提高腸道有益菌群數量，并使腸道定植抗力得到加強[17-18]。人體的大腦海馬區域主管人體情緒的調節、認知等功能，通過影響海馬區域相應的信號通路，例如Wnt信號通路、促紅細胞生成素信號通路等，就可能導致包括抑郁癥在內的相關精神類疾病[19-20]。蔣洪[21]通過扶肝陽化痰開竅法，激活在應激狀態下大鼠Wnt/β-連環素信號通路，從而保護海馬神經元細胞，達到抗抑郁的效果。近代藥理研究顯示，促紅細胞生成素可穿透血腦屏障，具有促神經再生及抗炎、抗凋亡、神經保護等作用，張浩等[22]通過研究證實，促紅細胞生成素既與血液生成、調節相關,又兼具抗抑郁等作用，成為中醫“肝藏血，主疏泄”的可靠依據。

2.2 從心論治 心為五臟六腑之主，心主神明。人思維活動的主要器官是心。正如《靈樞·邪客》所云：“心者，五臟六腑之主也，精神之舍也?！薄豆沤襻t統大全》所云：“心郁者，神氣昏昧，心胸微悶，主事健忘者是也?！毙闹魃衩?，主要體現于三：一則心為“君主之官”，人的精神與心有密切關系，即“精神之所舍”；二則智慧神聰“由心決定”，即“臟腑百骸，惟所是命，聰明智慧，莫不由之。”三則心為一身之主，即“臟腑百骸，皆聽命于心”。由此可見，心是人體生命活動的體現，人的精神意識、思維活動、健康與否，都是心的外在體現。《管子·心術上》曰：“心之在體，君之位也；九竅之有職，官之分也。”《管子·內業》曰：“我心治，官乃治；我心安，官乃安。治之者心也，安之者心也。”說明了感官的主宰乃心，人的感官正常，才能體會世間的七情六欲，當人的感官失常，人的精神情志自然就會出現異常。進一步說明了心與精神情志的密切聯系。

現代醫學認為心對腦有許多潛在影響。孫冬梅[23]認為心可以通過推動血液循環對腦組織供氧起作用；心血管具有的內分泌功能可以分泌“心激素”從而對腦的功能產生影響；心臟具有磁場效應可以對腦的功能有所影響，其磁場效應主要會對腦的神經功能起抑制作用[24]。

2.3 從脾論治 PSD發病的關鍵因素是脾失健運。脾作為五臟運化之樞紐，水谷精微的轉樞運化均有賴于脾，各臟腑均需水谷精微的濡養才能正常運作。若脾的運化功能失常，五臟失養，則各臟腑不能司其職，最終導致相應的病理改變而表現于外。如《素問·經脈別論》所說：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺。”亦如《四圣心源精神》所說：“陰升陽降，權在中氣，中氣衰敗，升降失職，金木廢其收藏，木火郁其生長，此精神所以分離而病作也。培養中氣，降肺胃以助金水之收藏，升肝脾以益木火之生長，則精秘而神安矣?！?/p>

中風后多病情纏綿難愈，大多數患者因病情遷延不愈而憂思郁結，脾在志為思，日久傷脾，造成心神失養，腦竅失榮，發為郁癥。同時脾虛則水液代謝障礙，釀濕為痰，痰濁游溢于形體官竅，上蒙于腦引起一系列情志異常疾病。如《脾胃論》曰：“凡怒、忿、悲、思、恐懼，皆損元氣……善治斯疾者，惟在調和脾胃?！备髑橹臼Сp傷元氣后，擅長治療此類疾病的醫者均善調養脾胃，說明了脾胃在情志病中的重要地位。

現代研究表明，神經-免疫系統互動異常導致中樞免疫穩態失衡，促使抑郁的發生和發展。脾臟作為重要的免疫器官，在很大程度上影響著PSD的發病。在“信號通路”學說中，各種細胞炎癥介質受免疫系統如脾臟等激活，通過信號轉導等途徑進入大腦，影響海馬區域細胞活性，從而產生抑郁[25]。Duda等[26]研究發現，丙咪嗪能夠降低大腦皮質吲哚胺2,3-二加氧酶、犬尿氨酸3-單加氧酶mRNA和蛋白表達，減少脾臟γ干擾素和白細胞介素-6水平，達到抗抑郁的作用。

2.4 從肺論治 根據PSD的主要臨床表現，中醫學PSD可歸屬為“郁證”范疇。該病雖多從肝論治，然《靈樞·經脈》有云：“肝足厥陰之脈，其支者，復從肝別，貫膈，上注肺。”人身之氣從肝達肺，人體五臟的正常運轉依賴經脈而內外溝通，肝與肺的氣機失常則發病。《黃帝內經》有云：“肝生于左，肺藏于右?！备蜗矖l達主升發，肺主肅降，肝氣疏泄上達于肺，有助于肺氣正常肅降。《醫碥·五臟生克說》曰：“氣有降則有升，無降則無升。”可見，肝升肺降，升中有降，降中有升，二者相互制約，又相互為用。PSD多有悲傷、憂思、郁郁寡歡的表現，《素問·陰陽應象大論》有云：“在臟為肺，……在志為憂。”《素問·宣明五氣篇》則曰：“精氣并于肺則悲?！痹凇端貑枴び駲C真藏論》中描述情緒變化對五臟的影響時更有“悲則肺氣乘矣”的記載。以上經典古籍均道出悲傷、憂思均可對肺產生影響。正所謂“百病生于氣也……悲則氣消”(《素問·舉痛論》)，因肺主氣，所以憂愁過度易于傷肺，而肺氣虛弱時，機體對外來非良性刺激的耐受力下降，人也較易產生憂愁的情志變化。古代醫家也有從肺論治郁證的記載，如《續名醫類案》中寫道：“某朱氏患者，郁郁而歸，神識不清，胸滿譫語，上不得入，下不得出，此因郁所傷，肺金清肅之氣不能下行，而反上壅，上不得入，下不得出者，氣化不清，而現晦塞之象。但通其肺氣，諸癥自已。予紫菀宣太陰以清氣化，干葛透陽明以散火郁；枳桔散胸中之結；杏仁、蘇子導肺中之痰。一劑脈轉神清，再劑諸癥悉退，后改用歸脾湯調理而痊?！?/p>

在現代醫學中，卒中后因長期臥床、進食嗆咳等因素導致肺部感染、墜積性肺炎等并發癥，產生相關炎癥介質同樣促使了PSD的產生。近年有研究顯示，在炎癥反應中，免疫系統應答的失衡導致免疫細胞數量、比例異常，以及產生的相關免疫細胞因子都與抑郁癥相關[27]。

2.5 從腎論治 PSD的發病基礎是腎精不足。腎為先天之本，脾為后天之本?！端貑枴ち澆叵笳摗吩唬骸爸韬筇熘粩喑溆团囵B，才可發揮其生理功能；脾胃通過運化水谷精微形成后天之精，繼而轉輸至五臟六腑，成為臟腑之精?！盵28]臟腑之精一部分滿足身體本身生理活動所需，剩余部分則另貯于腎，在五臟六腑需要時腎再將所藏之精繼續供給給各個臟腑。故而腎精充盛五臟六腑才能維持其陰陽平衡。另有《靈樞·海論》所言：“腦為髓之海。”又有王冰言：“腦為髓之海。真氣之所聚。腎精化髓，充養于腦?！惫誓I精不足則難以生髓，腦失充養，進而出現猝然昏倒，肢體不利，精神抑郁，情志不暢等一系列卒中和郁癥證候。由此可見，腎是五臟六腑發揮其功能的根基，也是腦竅得以充養的根基。

許宏霞和曹曉嵐[29]認為腎可影響體液中神經遞質與激素來影響中風后抑郁的預后。將腎與體液的關系與腎與精的關系相比擬，以此來推論體液中神經遞質與激素如腎精一般需要腎的調控。范文濤等[30]通過使用地黃飲子對大鼠模型進行實驗，得出地黃飲子可調節5-HT等神經遞質。腎臟可通過調節巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉化生長因子-β1蛋白來影響抑郁患者的預后。王文苓[31]經過實驗證明老年慢性腎衰伴抑郁患者巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉化生長因子-β1含量下降，而巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉化生長因子-β12種蛋白對抑郁的發生和嚴重程度有影響。巨噬細胞炎癥蛋白-1α通過誘導白細胞介素-6、白細胞介素-1等細胞因子通過趨化淋巴細胞等機制，參與炎癥與免疫活動。轉化生長因子-β1對細胞生長分化有調節作用，以此來抑制炎癥和免疫反應。

3 小結

PSD作為卒中后的常見并發癥，對患者的預后和社會發展都有很大的影響。五臟作為人體最重要的5個臟腑，在人的生理病理方面起著至關重要的作用，協同作用推動著氣血津液的運輸和轉歸，維持機體的正常生理狀態。無論是古代醫學還是現代醫學，都進行了五臟學說的探討，對五臟的損傷高度重視，任何疾病的發生均可能與五臟相關。

綜上所述，雖然至今已經有了許多關于PSD的研究和總結，但從五臟方面論述PSD病因病機方面的文獻較少。卒中的病位在腦，PSD的發生自然離不開腦的損傷，故而腦與五臟對PSD的中西醫發生相關機制是我們所關注的，通過對腦與五臟的中西醫病因病機進行論述，明確各器官的作用，從而為治療提供相應的依據。但是PSD的發生發展機制復雜，在古籍中各醫家百家爭鳴，西醫學細胞分子之間的演變千變萬化，難以一概而論，對于PSD病因病機的認識仍較淺顯，PSD的研究仍需要進一步深入。