灸法治療胃腸疾病的效應機制研究

吳煥淦 朱璐 劉慧榮 馬曉芃 劉世敏 趙琛 余曙光 常小榮 胡玲 王照欽 彭廣彬 李國娜 吳璐一

摘要 21世紀以來，國內外灸法治療胃腸疾病的理論、臨床及實驗研究熱度攀升，科技部2次立項的國家“973計劃”灸法項目闡明了多項灸法關鍵科學問題，實現了灸法研究重大創新，推動灸法治療胃腸疾病的臨床實踐，并在基礎研究領域取得了豐碩的研究成果。現簡述灸法治療胃腸疾病的研究概況，并總結出灸法治療胃腸疾病的效應機制研究主要圍繞慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、功能性胃腸病、炎癥性腸病（潰瘍性結腸炎、克羅恩病）、消化道腫瘤而展開，表現為多因子、多靶點、多通路的作用特點，具體效應機制歸納為調節胃腸運動、緩解內臟痛、修復和保護胃腸黏膜、調節腸道菌群、改善消化道腫瘤術后并發癥及化療不良反應5個方面。研究表明，灸法治療胃腸疾病優勢明確，相關基礎研究值得進一步深入探索。

關鍵詞 灸法;胃腸疾病;機制;黏膜

Mechanism of Moxibustion in the Treatment of Gastrointestinal Diseases

WU Huangan1，2，ZHU Lu1，LIU Huirong1，2，MA Xiaopeng1，2，LIU Shimin3，ZHAO Chen3，YU Shuguang4，CHANG Xiaorong5，HU Ling6，WANG Zhaoqin2，PENG Guangbin1，LI Guona3，WU Luyi1，2

（1 Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China; 2 Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China; 3 School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 4 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China; 5 Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 6 Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230012，China ）

Abstract Since the new century，the theoretical，clinical，and experimental research on moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases in China and abroad has increased.Two projects of the National Basic Research Program （973 Program） in moxibustion initiated by the Ministry of Science and Technology of China have clarified several key scientific problems of moxibustion，realized major innovation in moxibustion research，promoted the clinical practice of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，and achieved fruitful results in the basic research.This study briefly introduced the research overview and mechanism of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，including chronic atrophic gastritis，gastric ulcer，functional gastrointestinal diseases，inflammatory bowel diseases （e.g.，ulcerative colitis and Crohn′s disease），and gastrointestinal tumors，which is characterized by multi-factor，multi-target，and multi-pathway effects.The therapeutic effect was achieved by regulating gastrointestinal movement，alleviating visceral pain，repairing and protecting gastrointestinal mucosa，regulating intestinal flora，and improving postoperative complications of gastrointestinal tumors and adverse events of chemotherapy，which could be summarized as its specific mechanism.Existing studies have shown that moxibustion has definite therapeutic efficacy on gastrointestinal diseases，and the relevant basic research is worthy of further implementation.

Keywords Moxibustion; Gastrointestinal diseases; Mechanism; Mucosa

中圖分類號：R256.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.001

胃腸疾病主要包括胃食管反流病、胃炎、消化性潰瘍、功能性胃腸病（功能性消化不良、腸易激綜合征）、炎癥性腸病（克羅恩病、潰瘍性結腸炎）以及胃腸腫瘤等累及食管、胃、小腸、結腸及直腸的疾病[1]。其臨床表現主要包括胃中嘈雜灼熱、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、便秘等，具有反復發作、遷延難愈的特點，嚴重影響了患者的生命質量。臨床上，以西藥為代表的主流治療方案往往存在不同程度的不良反應，探究胃腸疾病安全、有效的治療手段是臨床亟待解決的問題[2]。

灸法作為針灸學的重要組成部分，治療胃腸疾病具有獨特優勢。近年來，灸法治療胃腸疾病從臨床到基礎研究取得了一系列進展，證實單純艾灸治療或艾灸聯合其他療法在改善胃腸功能方面均有積極作用。現通過梳理近年來國內外灸法治療胃腸疾病的相關資料，總結灸法治療胃腸疾病的研究概況及具體效應機制，以期進一步提升灸法治療胃腸疾病的臨床療效、實現灸法理論的創新及發展、推動灸法在胃腸疾病中的應用。

1 灸法治療胃腸疾病研究近況

1.1 灸法治療胃腸疾病熱度攀升

基于國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、PubMed數據庫檢索2000年1月至2021年12月灸法治療胃腸疾病的文獻，分析總結艾灸治療胃腸疾病的發展態勢與特點。從圖1可以看出，2000—2003年CNKI數據庫中相關文獻發表量較少，2008年開始文獻發表數量呈現快速增長趨勢，于2019年達到峰值（169篇）。PubMed數據庫收錄的相關文獻雖明顯少于CNKI，但整體呈緩慢上升趨勢，2012年文獻發表數量首次突破個位數并維持至今，于2020年達到峰值（29篇）。現基于文獻檢索結果，分別從臨床研究和基礎研究2個方面統計治療胃腸疾病所涉及的灸法種類。從圖2可以看出，臨床研究中灸法種類更加全面，其中采用溫和灸治療胃腸疾病的文獻發表數量最多，占48%，其次為隔物灸，占20%。此外，熱敏灸、督灸、臍灸、壯醫藥線點灸等特色灸法也在胃腸疾病的臨床治療中發揮了優勢。胃腸疾病效應機制研究涉及的灸法種類較少，占比最多的仍是溫和灸（64%）和隔物灸（25%）。21世紀以來，在國家政策支持下，灸法及其相關人才培養逐漸得到重視，推動灸法治療胃腸疾病的研究不斷向前邁步，并逐漸成為中醫領域的研究熱點，因而期刊論文發表數量大幅度增加，在一定程度上提高了灸法的國際影響力。

1.2 國家“973計劃”推動研究進入新階段

21世紀以來，灸法的科學研究進入高速推進、深化創新的新階段。2008年國家科技部首次立項國家“973計劃”灸法項目“灸法作用的基本原理與應用規律研究”，全國多家高校和科研院所的學者基于中醫針灸理論和灸法臨床實踐開展聯合攻關，闡明了“艾灸理化特性的生物效應機制”“灸療的溫通溫補效應規律及其科學基礎”“艾灸效應關鍵因素的臨床科學基礎”等關鍵科學問題，實現了灸法研究的多項重大創新，帶動產學研領域的全面提升。2015年再次立項國家“973計劃”灸法研究項目“基于臨床的灸法作用機理研究”，以胃腸疾病等灸法臨床有效病癥為載體，開展基于臨床的灸法作用機制研究，揭示艾灸作用的自身特點和治療胃腸疾病的效應機制。在針灸界同仁的共同努力下，灸法治療胃腸疾病取得了一系列研究成果。來自于上海、北京、江西、浙江、湖南、成都、南京、安徽等省市針灸科研人員及臨床醫師，在灸法治療胃腸疾病的理論研究、臨床研究及效應機制研究等方面做出極大貢獻，提高了灸法在胃腸疾病方面研究科學化、客觀化、規范化水平，大力推動了灸法在胃腸疾病中的應用，為灸法學在國際上獲得廣泛認可打下堅實基礎。

2 灸法治療胃腸疾病的效應機制逐漸闡明

2.1 灸法調節胃腸運動

胃腸道神經系統由感覺神經元、中間神經元和支配胃腸效應的運動神經元組成，通過復雜、精細的調控適應機體內外環境并完成生理功能[3]。胃腸運動障礙是胃腸疾病的常見癥狀，也是影響病情發展的重要原因，灸法對胃腸動力的調節作用顯著，相關基礎研究主要圍繞腦腸肽、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、Cajal間質細胞等方面開展[4]。

2.1.1 腦腸肽

腦腸軸是人體中樞神經系統、自主神經系統和腸神經系統共同參與的神經內分泌免疫網絡系統，腦腸肽是聯系腦和胃腸道的重要信息傳導介質，既包括生長激素釋放肽食欲刺激素、胃動素（Motilin，MTL）、促胃液素（Gastrin，GAS）、降鈣素基因相關肽（Calcitonin Generelated Peptide，CGRP）、內皮素（Endothelin，ET）等促進胃腸運動的興奮性物質，又包括血管活性肽（Vasoactive Peptide，VIP）、生長抑素（Somatostatin，SS）等抑制胃排空和延緩腸道內容物轉運的物質[5]。熱敏灸可上調慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）模型大鼠下丘腦組織中食欲刺激素、生長激素促分泌素受體（Growth Hormone Secretagogue Receptor，GHSR）以及海馬組織中GHSR蛋白表達，且作用效果優于維酶素[6]，也可調節腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）模型大鼠血清CGRP、ET的表達改善胃腸動力[7]。功能性胃腸病（Functional Gastrointestinaldisorders，FGIDs）的相關研究表明[8]，隔藥餅灸可以調節神經內分泌系統，糾正胃腸道異常表達的腦腸肽，增加血清中MTL、GAS含量，并降低VIP水平，恢復FGIDs肝郁脾虛型大鼠的正常胃腸運動。

2.1.2 HPA軸

HPA軸是由下丘腦、腦垂體及腎上腺3者互動形成神經內分泌調節網絡集合，通過協調中腦、相關腺體和激素參與生命活動，發揮調節消化、情緒、免疫等作用，HPA軸調節失控可促使下丘腦、垂體、腎上腺分泌神經遞質，使機體出現胃腸運動障礙等應激反應[9]。IBS會導致促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、皮質酮（Corticosterone，CORT）含量升高，興奮HPA軸，阻斷負反饋，加重臨床癥狀，熱敏灸可能通過調節HPA軸，降低血清CRH、ACTH、CORT含量，恢復IBS大鼠正常胃腸運動[10]。隔藥餅灸對HPA軸的調控與海馬糖皮質激素受體、5-羥色胺1A受體（5-HTR1A）表達水平相關[11]，另一項研究證實隔藥餅灸還可通過上調功能性消化不良（FD）模型大鼠下丘腦中5-羥色胺（5-HT）、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經遞質含量影響HPA軸，提高大鼠胃排空率，且效果優于多潘立酮[12]。

2.1.3 Cajal間質細胞

Cajal間質細胞（ICC）是胃腸道慢波活動起搏細胞，可啟動節律性電活動，傳導慢波，調節神經遞質，ICC數量異常、形態結構改變、網絡結構破壞會嚴重影響胃腸運動[13]。胃腸道ICC的作用受其特異性受體c-Kit表達影響，c-Kit被阻斷后，SCF/c-Kit信號通路異常進而影響ICC的正常生長，機體則會出現胃腸運動障礙[14]。研究發現，灸法可顯著升高FD模型大鼠胃組織中Cajal的c-Kit表達含量促進胃排空[15]。此外，縫隙連接是傳遞胃腸ICC與平滑肌細胞電化學信息的重要物質基礎，縫隙連接蛋白是縫隙連接的基本結構，縫隙連接蛋白Cx43表達的缺失或下降可抑制電活動的傳播，導致胃腸運動功能障礙[16]。灸法也可改善FD大鼠胃腸ICC的超微結構，增加細胞間隙及組織間隙連接蛋白Cx43的表達，恢復大鼠胃腸動力[17]。

2.2 灸法緩解內臟痛

胃腸內臟痛形成和發展機制十分復雜，受炎癥介質、神經遞質、免疫介質等多因素調節[18]，多發生于炎癥反應性腸病、功能性腸病。艾灸的溫熱刺激主要通過激活穴位局部痛覺感受器、降低痛覺敏化、抑制炎癥介質等綜合效應緩解內臟痛[19]。

2.2.1 激活穴位局部痛覺感受器

穴位局部多覺型感受器如瞬時感受器電位香草酸受體亞型1（TRPV1）、嘌呤受體亞型P2X3可被灸法激活參與抑制外周敏化過程。TRPV1是感受熱刺激的關鍵初級分子換能器[20]，被外源性刺激激活后可引起鈣離子大量內流，導致神經細胞感覺功能喪失、脫敏，當灸溫高于43 ℃時TRPV1可被激活參與鎮痛過程。溫和灸可通過影響穴位局部TRPV1，改善內臟痛模型小鼠腹部撤回反射評分，且使用TRPV1阻斷劑后溫和灸無法產生鎮痛效果[21]。TRPV1被激活可提高局部皮膚免疫相關蛋白表達水平，并且可有效降低血清及內臟炎癥細胞的浸潤緩解疼痛反應[22-23]。P2X3為配體門控陽離子通道受體，在外周溫熱刺激感知中起重要作用，艾灸促進了穴位區皮膚神經末梢特異性受體P2X3、P2X2/3表達增多，與皮膚表面釋放的ATP相結合，增強艾灸的鎮痛和抗炎效應[24]，另外艾灸亦能調節IBS模型大鼠腸感覺神經外周端異常增高的P2X3受體的表達[25]。

2.2.2 抑制外周及中樞敏化

腸道黏膜損傷及炎癥可引起組織和血清中多種神經遞質釋放，如P物質（Substance P，SP）、前列腺素2（Prostaglandin E2，PGE2）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，這些遞質可直接作用于初級傳入纖維，致其反應性增加，引起外周敏化[26]。隔藥灸可有效降低炎癥內臟痛大鼠外周血中SP、TNF-α、PGE2等炎癥致痛因子的表達，降低外周感覺神經末梢興奮性從而抑制外周敏化，并減少傳入中樞的刺激信號[27]。

脊髓背角是匯聚外周及高級中樞各類神經的復雜網絡結構，含有豐富的神經遞質，可傳遞和調控內臟痛覺信息[28]。灸法干預可加速IBS慢性內臟痛慢性大鼠L6-S1脊髓節段強啡肽（Dyn）的合成以及阿片受體κmRNA的表達，阻止痛覺信號進一步向上傳遞[29-30]。MEK/ERK/CREB信號通路與痛覺傳遞緊密聯系，促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）位于細胞外信號調節激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）信號通路上游，可誘導EPK1/2活化從而調節cAMP反應元件結合蛋白（cAMP Response Element Binding Protein，CREB）的磷酸化發揮鎮痛作用，隔藥灸可通過下調內臟痛大鼠脊髓MEK1、ERK1/2和CREB的磷酸化和mRNA表達，抑制該信號通路的激活[31]。下丘腦是神經內分泌高級整合中樞，對于實現內環境穩定十分重要，灸法可降低慢性炎癥內臟痛大鼠下丘腦中SP、5-HT、c-Fos等炎癥遞質含量抑制中樞敏化[32]。研究表明，下丘腦中神經元細胞分泌促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）參與內臟痛覺形成過程，灸法可調節CRF含量恢復HPA軸節律平衡緩解內臟痛[33]。此外，腦島-默認模式網絡和腦島-感覺運動網絡靜息態功能連接的調控也與灸法抑制中樞痛覺敏化機制相關[34]。

2.3 灸法修復和保護胃腸黏膜

胃腸黏膜是人體與外界環境接觸的重要屏障，負責吸收營養物質、轉運電解質、維持機體穩態[35-36]。修復和保護胃腸黏膜是治療胃腸疾病的重點，而灸法對胃腸道的黏液屏障、機械屏障、免疫屏障、微循環屏障及黏膜損傷后修復均可發揮調節作用[37-38]。

2.3.1 黏液分泌

胃腸道黏液屏障主要由黏蛋白（Mucin，MUC）組成，能阻止細菌與腸上皮細胞接觸，同時黏液中的補體能增強胃腸道的抗菌能力，有效防止病菌對黏膜引起損傷[39]。MUC2是腸黏膜黏液屏障最重要的糖蛋白，主要表達于結腸黏膜隱窩的杯狀細胞內，MUC2表達降低可導致黏膜滲透性增加，促進多種炎癥介質聚集，與潰瘍性結腸炎病情嚴重程度存在相關性[40]。溫和灸、隔藥灸預處理均能提高潰瘍性結腸炎模型大鼠MUC2蛋白表達，說明灸法預處理對黏蛋白有一定的保護作用[41]。此外，不同灸量的隔藥灸對潰瘍性結腸炎大鼠結腸黏蛋白分泌及硫酸化的調節效應有明顯差異，相關研究結果表明隔日灸1次，每次2壯的干預方案可使機體黏液分泌達到最佳水平[42]。

2.3.2 緊密連接結構

上皮細胞間完整的連接結構能阻止H+擴散及胃蛋白酶對自身的消化，發揮對胃腸黏膜的保護作用。各種致病因素侵襲腸道時，可誘導TNF-α、IFN-γ、IL等多種炎癥介質的產生，進而作用于細胞間的緊密連接結構，降低緊密連接蛋白（ZOs）、密封蛋白（Claudins）及閉合蛋白（Occludins）等蛋白含量，增加腸黏膜的通透性，同時影響多種信號通路發揮對緊密連接結構的調控作用[43]。早期研究發現溫和灸、隔藥灸可能通過降低克羅恩病模型大鼠結腸黏膜異常增高的TNF-α含量，進而促進結腸ZO-1、閉合蛋白、密封蛋白及其mRNA的表達，且作用效果優于柳氮磺胺吡啶[44]。近期研究發現[45]，隔藥灸通過上調克羅恩病模型小鼠TNF-α誘導蛋白3（A20）的表達，下調TNF-α-NF-κB-MLCK通路異常表達的信號，增加腸上皮緊密連接的蛋白表達水平，修復和保護腸黏膜。

2.3.3 黏膜免疫

有害因素持續刺激胃腸黏膜會使炎癥介質及免疫細胞過度增加、活化，胃腸黏膜處于長期低度炎癥狀態，則會導致免疫調節系統失衡[46]。研究表明，灸法可通過調節細胞因子、蛋白質、基因等途徑修復和保護胃腸黏膜[47-48]。艾灸干預后胃黏膜損傷大鼠血清炎癥介質含量明顯降低，同時抗炎因子含量升高，提示艾灸可能通過2種途徑減輕胃黏膜炎癥反應，調節胃黏膜免疫功能[49-50]。炎癥性腸病的動物研究亦證實灸法可通過下調IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TNF-α等炎癥介質表達，恢復Th17/Treg細胞平衡，抑制細胞間黏附分子-1（ICAM-1）合成，起到降低腸黏膜炎癥反應的作用[51-52]。此外，艾灸也可通過抑制核因子κB通路和信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）磷酸化，減少促炎癥介質IL-1β、IL-6的釋放，從而減輕結腸炎癥反應[53]。

2.3.4 黏膜微循環

黏膜微循環灌注是維持正常黏膜結構、保證胃腸功能正常的物質基礎。充足的血流可提供氧氣和營養物質促進黏膜屏障細胞的生長、發育，同時良好的微循環可及時清除代謝廢物、二氧化碳以及過多的H+載體，從而發揮對黏膜的保護作用[54]。機體內源性保護機制可通過調節多種黏膜防御因子維持胃黏膜微循環功能，其中一氧化氮（NO）是內源性血管舒張因子，能有效調節血管緊張性和內皮細胞連續性[55]。ET是一種內源性損傷因子，具有強烈的收縮血管作用，在黏膜損傷過程中通過收縮血管、增加滲出，降低胃黏膜血流[56]，艾灸預處理可上調急性胃黏膜損傷大鼠NO水平，降低ET含量，改善胃黏膜微循環狀態[57]。胃黏膜是PGE的主要合成場所之一，其中PGE2含量與黏膜抵抗力正相關，可保持胃黏膜微血管的完整性，艾灸預處理也可通過促進胃黏膜合成PGE2增加應激性潰瘍大鼠胃黏膜血流量，促進細胞增殖[58]。

2.3.5 黏膜損傷后修復

灸法的溫熱刺激誘導機體分泌多種蛋白、細胞因子啟動抗炎、抗氧化等抗損傷的過程，促進黏膜損傷后修復[59-60]。熱休克蛋白70（HSP70）是常見的應激蛋白，可阻斷炎癥介質的表達，灸法對急性胃黏膜損傷大鼠的保護機制與誘導機體產生大量HSP70有關，研究者進一步發現HSP70的產生不但抑制了IL-6、IL-8、TNF-α釋放，還可降低丙二醛含量，發揮對胃黏膜抗炎、抗氧化的作用[61-62]。轉化生長因子-α（Transforming Growth Factor-α，TGF-α）與表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）效果相似，正常情況下均可促進胃黏膜上皮細胞的代謝，艾灸可上調應激性胃黏膜損傷模型大鼠胃黏膜組織EGF、TGF-α及EGFR表達[63]。但EGF、TGF-α陽性率也會隨著黏膜細胞的異型程度加重而增高[64]，相關研究表明，灸法可降低CAG大鼠胃黏膜EGF、TGF-α及2種細胞增殖標志物細胞核抗原（PCNA）、核仁組成區嗜銀蛋白（Ag-NORs）的表達[65]，抑制異型增生，提示灸法對胃黏膜損傷修復有雙向調整作用。三葉因子家族（TFF）由胃腸道黏液細胞分泌，參與胃黏膜修復與重建[66]。艾灸亦可通過促進胃潰瘍模型大鼠血清TFF1、TFF2含量，激活TFF/ERK信號轉導通路，增強PCNA表達，進而修復胃黏膜損傷[67]。

2.4 灸法調節腸道菌群

腸道菌群具有屏障保護及增強宿主抗病能力等作用，胃腸道微生態失衡表現為菌群多樣性、數量的改變，如大腸桿菌等有害菌增加，乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的減少[68]，機體易被有害物質侵襲，導致胃腸道疾病的產生或病情的加重[69]。高通量測序結合生物信息學的分析技術推動了胃腸微生物領域的基礎研究，艾灸通過調節腸道菌群數量、比例、豐度恢復腸道菌群穩態，抑制促炎癥介質的表達，與糞便菌群移植、補充益生菌等治療方案療效相當[70]。

艾灸胃經穴可上調胃熱證模型大鼠放線菌門、雙歧桿菌科、雙歧桿菌屬等益生菌豐度，對大鼠腸道微生物組成及物種影響顯著[71]。急性胃潰瘍大鼠優勢菌以致病菌為主，且對胃黏膜有不同程度的炎性損傷，艾灸胃經穴也可通過調節腸道菌群的數量和種類逆轉急性胃潰瘍模型造成的腸道菌群失調狀態，而艾灸膽經穴后大鼠腸道微環境病原菌與有益菌共存，提示艾灸胃經穴位對促進腸道健康更有優勢[72]。灸法調節腸腑病腸道菌群的研究更為深入，溫和灸胃經穴顯著增加大鼠腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌、普氏糞桿菌相對DNA豐度，降低大腸桿菌相對DNA豐度，且在一定程度上抑制了Nod樣受體家族NLRP6炎癥小體，緩解了IBS胃腸道炎癥及內臟超敏反應[73]。研究表明，艾灸天樞穴與美莎拉嗪作用相當，二者均可將潰瘍性結腸炎模型大鼠菌群結構和有益菌豐度恢復到與健康大鼠相似的水平，同時艾灸還可逆轉潰瘍性結腸炎大鼠炎癥介質的過表達，且7 d短期艾灸相較14 d長期艾灸療效更顯著[74]。

灸法調節腸道菌群的機制研究尚處于發展階段，灸法的選擇、胃腸道疾病的類型、穴位和治療時間等因素對菌群的調節作用還不明確。此外，微生物-腦腸軸是國內外腸道菌群的研究熱點[75-76]，未來仍需要通過對腸道微生物群和中樞神經系統之間的關鍵成分進行深入研究，闡明灸法調節腸道菌群促進胃腸道疾病向愈的可能機制。

2.5 灸法改善消化道腫瘤術后并發癥及化療不良反應

消化道腫瘤的發病率和死亡率位居所有癌癥前列，而術后并發癥及化療藥物的不良反應嚴重影響患者的近期康復率及遠期生存率[77-78]。化膿灸能改善消化道惡性腫瘤患者自汗、乏力等癥狀，提高生命質量[79]。王莉莉等[80]研究也證實麥粒灸能降低進展期胃癌手術患者外周血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，相關回顧性分析研究表明麥粒灸抗腫瘤的療效確切[81]。此外，在胃癌患者化療期間聯合隔藥灸可緩解化療后骨髓抑制情況[82]。灸法抗腫瘤的臨床證據增強了研究者開展相關基礎實驗的信心，目前的各項研究成果證實灸法改善消化道腫瘤術后并發癥及化療不良反應具有多靶點、多通路的調節作用。

2.5.1 免疫調節機制

惡性腫瘤患者自身的免疫功能低下，與免疫過程中發揮主導作用的細胞及其亞群的比例、數量失調相關[83]。艾灸具有“疫苗樣效應”，能參與調節固有免疫及適應性免疫，影響免疫細胞因子分泌，對抗腫瘤逃逸，發揮抗腫瘤的作用[84-85]。研究發現，艾灸可激活荷瘤小鼠巨噬細胞功能，促進TNF-α、NO、IL-1等M1型巨噬細胞相關促炎抗腫瘤因子的分泌，發揮巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬、清除作用[86]。有學者指出艾灸或通過免疫檢查點分子Tim-3對巨噬細胞極化產生影響，發揮抗炎免疫、抗腫瘤的作用[87]。NK細胞與NKT2種標志物CD3-CD161+NK、CD3+CD161+NKT可直接殺傷惡變腫瘤細胞，二者含量與機體非特性免疫應答狀態緊密聯系。研究表明，艾灸后胃癌模型大鼠外周血中2種標志物含量明顯增加，提示大鼠非特異性抗腫瘤免疫能力得到了強化[88]。吳皓等[89]研究證實原位接種C-26結腸癌并重復灌胃環磷酰胺的小鼠腸黏膜免疫功能會被抑制，聯合瘢痕灸可減輕荷瘤及環磷酰胺化療對腸道集合淋巴結及固有層淋巴細胞中T細胞亞群的影響，改善小鼠黏膜免疫的抑制狀態。

2.5.2 信號通路調控機制

Jak-Stat通路是IL-2家族細胞因子所激活的最快的信號轉導通路之一，可調節淋巴細胞發育以及T細胞、NK細胞免疫應答，研究發現艾灸能顯著提高胃癌小鼠低下的中親和力IL-2R數量，增加親和力IL-2Rα、IL-2RβmRNA的表達水平，上調Jak-Stat信號通路Jak1 mRNA及Stat5a、Stat5b相關基因表達發揮抗腫瘤作用[90]。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（Phosphates and Tensin Homologue Deleted on Chromosome Ten Gene，PTEN）是具有脂質及蛋白磷酸酶活性的抑癌基因，該基因的缺失可激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B Pathway，PI3K/AKT）信號通路，促進腫瘤的發生，隔藥餅灸可調控CAG模型大鼠胃竇組織PTEN-AKT抑癌途徑，改善大鼠胃黏膜的萎縮、腸化生和異型增生的病理狀態減少癌變風險[91]。嘌呤受體P2X7R廣泛參與炎癥反應，對腫瘤細胞的存活與凋亡有重要影響[92]，此外，激活Wnt/糖原合成酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β，GSK3β）/β-聯蛋白信號通路與促進腸炎相關性結腸癌（CAC）進展密切相關[93]，P2X7R可能通過抑制GSK3β進而抑制該信號通路中c-Myc、Wnt、β-聯蛋白等重要促癌基因的表達，隔物灸能調節CAC大鼠結腸組織嘌呤受體P2X7R以及促癌基因c-Myc的異常表達，同時隔姜灸還能抑制大鼠結腸組織異常激活的Wnt/GSK-3β/β-catenin信號通路，初步闡釋了灸法在CAC大鼠信號通路中發揮的重要調節作用[94]。

3 總結與展望

清代醫家吳亦鼎在《神灸經綸》一書中高度概括了灸法的功效：“夫灸取于人，火性熱而至速，體柔而剛用，能消陰翳，走而不守，善入臟腑……理氣血，治百病，效如反掌。”灸法持續的溫熱刺激作用于人體，可調暢氣血，宣通經絡，發揮散寒、清熱、疏風、祛濕、活血、化瘀等溫通效應，同時又可補益氣血、提高人體功能，產生回陽、滋陰、養血的溫補效應。艾灸的溫通、溫補效應相互為用，在虛實錯雜的胃腸疾病中彰顯出重要作用。21世紀以來，灸法的臨床特色技術逐漸繁榮，多個團隊開展多學科交叉合作推動了灸法治療胃腸疾病的基礎實驗研究，逐步揭示灸法調節胃腸運動、緩解內臟痛、修復和保護胃腸黏膜、調節腸道菌群、改善消化道腫瘤術后并發癥及化療不良反應的可能效應機制，促進了國內外醫學界對灸法治療胃腸疾病的認同與肯定。

國家第十四五規劃和二〇三五年遠景目標提出，要大力發展中醫藥事業。灸法作為一種歷史悠久的中醫特色外治療法，具有堅實的理論基礎和臨床應用價值。但縱觀目前已有研究，不同胃腸疾病的灸法、灸量、灸時、灸溫選擇對療效的影響尚未有統一的結論，基礎研究設計形式多樣，質量參差不齊，目前研究得出的效應機制結果還需要進行系統的論證。古籍中灸法治療胃腑、腸腑病的理論、醫案依然具有極高的學術價值，也是探索灸法未來發展方向的理論來源，今后仍須對古代文獻進行深入挖掘和提煉。同時加強學術界的通力合作和交叉學習，結合數據分析、醫學影像學、分子生物學、代謝組學等多學科的先進技術闡明灸法治療胃腸病的科學機制，更要響應當今社會倡導的轉化醫學理念，促進科研成果的臨床轉化和灸療產品的研發，滿足中醫藥發展及保障人民健康的重大需求。

參考文獻

[1]葛均波，徐永健，王辰.內科學[M].9版.人民衛生出版社，2018：347-385.

[2]Dossett ML，Cohen EM，Cohen J.Integrative Medicine for Gastrointestinal Disease[J].Prim Care，2017，44（2）：265-280.

[3]王瑞菊，趙文軍，王錦.胃腸動力障礙性疾病發病機制及中西醫治療研究進展[J].亞太傳統醫藥，2014，10（12）：50-52.

[4]王文炎，梁鳳霞，陳瑞.針灸調節胃腸動力機制的研究進展與思考[J].針刺研究，2020，45（9）：771-775.

[5]高飛，劉鐵鋼，白辰，等.腦腸軸與胃腸動力之間相關性的研究進展[J].天津中醫藥大學學報，2018，37（6）：520-524.

[6]李琳慧，付勇，熊俊，等.熱敏灸對慢性萎縮性胃炎大鼠Ghrelin及GHSR的影響[J].中華中醫藥雜志，2020，35（11）：5480-5485.

[7]章海鳳，龔紅斌，謝芳深，等.熱敏灸對腸易激綜合征大鼠內臟敏感性、小腸推進率及血清CGRP、ET的影響[J].江西中醫藥，2017，48（11）：51-53，59.

[8]劉未艾，何亞敏，劉密，等.隔藥餅灸對功能性胃腸病肝郁脾虛模型大鼠MTL、GAS、VIP的影響[J].實用中醫內科雜志，2013，27（1）：83-85，90.

[9]楊權.下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸應激反應的中樞控制[J].生理科學進展，2000，31（3）：222-226.

[10]章海鳳，謝芳深，龔紅斌，等.熱敏灸對腸易激綜合征模型大鼠HPA軸調節機制的研究[J].中國針灸，2017，37（12）：1315-1321.

[11]王凌燕，劉未艾，吳清明，等.隔藥餅灸對功能性消化不良肝郁脾虛模型大鼠海馬鹽皮質激素受體、糖皮質激素受體、5-羥色胺1A受體表達的影響[J].世界華人消化雜志，2015，23（19）：3129-3135.

[12]肖靚宜，劉未艾，吳清明，等.隔藥餅灸對功能性消化不良肝郁脾虛大鼠下丘腦單胺類神經遞質表達的影響[J].針刺研究，2016，41（1）：60-64.

[13]陳健海，仲婕，王凡，等.胃腸道Cajal間質細胞起搏功能的研究進展[J].中國病理生理雜志，2017，33（1）：184-188.

[14]成玉，趙廣，牛建榮，等.艾灸血清對體外黑素細胞生長及SCF、c-kit蛋白表達的影響[J].中華中醫藥雜志，2014，29（10）：3218-3221.

[15]韓永麗，陳松，康朝霞，等.艾灸對功能性消化不良大鼠Cajal間質細胞C-KIT表達的影響[J].湖北中醫藥大學學報，2017，19（6）：8-11.

[16]何智麗.Connexin43與Cajal間質細胞在先天性巨結腸結腸壁的分布的研究[D].鄭州：鄭州大學，2009.

[17]胡舒寧，張國山，張彬彬，等.針刺、艾灸對功能性消化不良大鼠胃、腸ICC超微結構和Cx43表達影響[J].遼寧中醫藥大學學報，2020，22（3）：64-68.

[18]Pusceddu MM，Gareau MG.Visceral pain：gut microbiota，a new hope？[J].J Biomed Sci，2018，25（1）：73.

[19]張丹，李志元，黃燕，等.艾灸與針刺治療炎癥性腸病大鼠內臟痛的鎮痛效應研究[J].中華中醫藥學刊，2018，36（1）：94-99.

[20]Julius D.TRP channels and pain[J].Annu Rev Cell Dev Biol，2013，29：355-384.

[21]鄭桂芝，李晗，吳煥淦，等.溫和灸皮膚神經性TRPV1啟動機制及對內臟痛的效應機制研究[J].世界中醫藥，2016，11（12）：2515-2520.

[22]謝波.穴位涂抹辣椒素在不同灸溫下對艾灸治療佐劑性關節炎療效的影響[D].南京：南京中醫藥大學，2014.

[23]穆敬平，羅杰，劉莉，等.TRPV1在炎癥性腸病大鼠結腸黏膜表達及其與肥大細胞相關性研究[J].湖北醫藥學院學報，2011，30（6）：553-556.

[24]范亞朋.穴位局部ATP參與艾灸鎮痛作用研究[D].成都：成都中醫藥大學，2014.

[25]Cregg R，Momin A，Rugiero F，et al.Pain channelopathies[J].J Physiol，2010，588（Pt 11）：1897-1904.

[26]黃燕，李志元，楊延婷，等.隔藥灸“天樞”、“氣海”穴對慢性炎性內臟痛大鼠血清P物質、TNF-α及PGE2的影響[J].中華中醫藥學刊，2015，33（12）：2836-2840.

[27]張方，周云，吳煥淦，等.DRG中P2X_3受體參與艾灸足三里穴緩解腸易激綜合征大鼠內臟痛的研究[J].上海針灸雜志，2020，39（6）：775-782.

[28]吳煥淦，翁志軍，劉慧榮，等.基于免疫相關性疾病的艾灸鎮痛與抗炎免疫研究[J].世界中醫藥，2016，11（12）：2505-2514，2520.

[29]戚莉，吳煥淦，吳根誠，等.從脊髓水平強啡肽系統探討艾灸緩解IBS慢性內臟痛的機制[C].2011中國針灸學會年會論文集（摘要）.北京：中國針灸學會，2011.

[30]Liu HR，Qi L，Wu LY，et al.Effects of moxibustion on dynorphin and endomorphin in rats with chronic visceral hyperalgesia[J].World J Gastroenterol，2010，16（32）：4079-4083.

[31]Li ZY，Huang Y，Yang YT，et al.Moxibustion eases chronic inflammatory visceral pain through regulating MEK，ERK and CREB in rats[J].World J Gastroenterol，2017，23（34）：6220-6230.

[32]李志元，黃燕，吳煥淦，等.隔藥灸對慢性炎性內臟痛大鼠下丘腦SP、5-HT及c-Fos的影響[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2016，18（3）：395-401.

[33]Zhou EH，Liu HR，Wu HG，et al.Suspended moxibustion relieves chronic visceral hyperalgesia via serotonin pathway in the colon[J].Neurosci Lett，2009，451（2）：144-147.

[34]Zhao JM，Chen L，Zhou CL，et al.Comparison of Electroacupuncture and Moxibustion for Relieving Visceral Hypersensitivity in Rats with Constipation-Predominant Irritable Bowel Syndrome[J].Evid Based Complement Alternat Med，2016：9410505.

[35]Pelaseyed T，Bergstrm JH，Gustafsson JK，et al.The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system[J].Immunol Rev，2014，260（1）：8-20.

[36]侯陳鳳，陳建永，潘鋒.功能性胃腸病與胃腸道黏膜炎癥和免疫[J].浙江中西醫結合雜志，2014，24（4）：379-382.

[37]Wallace JL，Granger DN.The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense[J].FASEB J，1996，10（7）：731-740.

[38]王文炎，梁鳳霞，陳瑞.針灸調節胃腸動力機制的研究進展與思考[J].針刺研究，2020，45（9）：771-775.

[39]葉震世，任建林.胃黏液屏障與胃黏膜保護的研究進展[J].世界華人消化雜志，2005，13（21）：2578-2581.

[40]Pearson JP，Brownlee IA.The interaction of large bowel microflora with the colonic mucus barrier[J].Int J Inflam，2010：321426.

[41]馬喆，方臻臻，吳煥淦，等.艾灸預處理“天樞”穴對潰瘍性結腸炎大鼠腸黏膜屏障保護的機制研究[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2018，20（9）：1555-1563.

[42]張丹，任燕波，吳煥淦，等.不同灸量隔藥灸對潰瘍性結腸炎大鼠結腸組織病理學的影響[J].針刺研究，2018，43（2）：68-74.

[43]李湘力，蔡敬宙，林泳，等.針刺療法調節IBS-D大鼠腸道菌群結構和促進腸緊密連接的作用研究[J].廣州中醫藥大學學報，2019，36（7）：1022-1028.

[44]施茵，包春輝，吳煥淦，等.艾灸對克羅恩病大鼠結腸腫瘤壞死因子-α含量及艾灸鼠結腸上清液對培養的結腸上皮細胞內緊密連接蛋白及其基因表達的影響[J].針刺研究，2011，36（4）：235-241.

[45]Shi Y，Guo Y，Zhou J，et al.Herbs-partitioned moxibustion improves intestinal epithelial tight junctions by upregulating A20 expression in a mouse model of Crohn′s disease[J].Biomed Pharmacother，2019; 118：109149.

[46]姚鵬，郝娜.腸屏障功能與消化系統疾病關系的研究進展[J].中國中西醫結合外科雜志，2021，27（5）：785-787.

[47]任蘇妍，崔松香，楊進，等.艾灸治療脾胃病的臨床研究進展[J].光明中醫，2019，34（11）：1773-1776.

[48]彭亮，楊舟，文瓊，等.灸療與胃黏膜保護相關機制實驗研究進展[J].中國中醫急癥，2011，20（7）：1115-1116.

[49]沈菁，彭艷，史冬梅，等.艾灸對幽門螺桿菌胃炎大鼠血清白介素及T淋巴細胞亞群的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2015，35（10）：30-32.

[50]林亞平，封迎帥，彭艷，等.艾灸預處理對幽門螺旋桿菌胃炎大鼠胃組織白細胞介素的影響[J].北京中醫藥大學學報，2013，36（11）：757-761.

[51]鐘蕊，翁志軍，趙繼夢，等.艾灸治療潰瘍性結腸炎效應機制研究進展[J].世界中醫藥，2020，15（15）：2354-2358.

[52]Zhao C，Bao C，Li J，et al.Moxibustion and Acupuncture Ameliorate Crohn′s Disease by Regulating the Balance between Th17 and Treg Cells in the Intestinal Mucosa[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：938054.

[53]趙繼夢，吳煥淦，陸嫄，等.隔藥灸對潰瘍性結腸炎大鼠結腸NF-κB和STAT3活性的免疫調節機制[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2018，20（9）：1579-1584.

[54]張海華，張慶富，張景.胃黏膜微循環的研究進展[J].中國微循環，2008，12（3）：190-192.

[55]向娟，陳果，歐陽里知，等.艾灸“足三里”對胃黏膜損傷大鼠內源性保護因子含量及相關蛋白表達的影響[J].北京中醫藥大學學報，2016，39（5）：406-412.

[56]陳文婷，傅國強，沈衛東，等.電針足三里對胃黏膜保護機制的研究進展[J].遼寧中醫雜志，2015，42（3）：658-661.

[57]赫吉銘，霍新慧，郭梓杰，等.灸預處理對急性胃黏膜損傷大鼠胃黏膜微循環屏障相關因子作用的影響[J].新疆醫科大學學報，2018，41（6）：785-788.

[58]徐靜，黃艷，吳璐一，等.Tim-3與胃癌腫瘤相關巨噬細胞的關系及艾灸調節作用的研究進展[J].上海針灸雜志，2021，40（2）：226-233.

[59]彭亮，楊舟，文瓊，等.艾灸對胃黏膜損傷的保護作用研究概況[J].中醫雜志，2013，54（4）：345-348.

[60]卜維靜，王威，許曉蓓.艾灸促進胃黏膜損傷修復機制的研究進展[J].湖南中醫雜志，2018，34（2）：167-169，188.

[61]杜燕，易受鄉，林亞平，等.艾灸對急性胃黏膜損傷大鼠熱休克蛋白與相關炎性細胞因子的影響[J].上海針灸雜志，2010，29（5）：269-272.

[62]常小榮，彭娜，易受鄉，等.艾灸足三里和梁門穴誘導熱休克蛋白70抗大鼠胃黏膜氧化損傷作用[J].世界華人消化雜志，2006，14（35）：3405-3408.

[63]劉密，常小榮，嚴潔，等.艾灸對胃黏膜損傷大鼠胃黏膜表皮生長因子、轉化生長因子-α及其受體的影響[J].針刺研究，2011，36（6）：403-408.

[64]莫耘松，孫曉珍，張桂珍，等.EGFR和TGF-α在胃黏膜病變組織中的表達及Hp對其影響的研究[J].浙江臨床醫學，2007，9（4）：509-510.

[65]楊宗保，王晨光，陳嬌龍，等.艾灸對慢性萎縮性胃炎癌前病變大鼠胃黏膜細胞增殖因子的影響[J].中國針灸，2015，35（12）：1269-1273.

[66]周蓮，符明昌，鄭志昂.血清VEGF、TFF1、PG、EGF變化及其與胃潰瘍病理過程的關系[J].基因組學與應用生物學，2017，36（8）：3278-3284.

[67]李鐵浪，粟艷梅，祁芳，等.艾灸對脾虛胃潰瘍模型大鼠血清TFF及胃黏膜ERK1/2、PCNA的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2015，35（2）：49-51，55，73.

[68]劉昌孝.腸道菌群與健康、疾病和藥物作用的影響[J].中國抗生素雜志，2018，43（1）：1-14.

[69]Dale HF，Rasmussen SH，Asiller ，et al.Probiotics in Irritable Bowel Syndrome：An Up-to-Date Systematic Review[J].Nutrients，2019，11（9）：2048.

[70]趙萌，李巖.以腸道菌群為靶點治療腸易激綜合征的研究進展[J].胃腸病學和肝病學雜志，2017，26（5）：487-490.

[71]余云進，謝宇鋒，楊錦蘭，等.基于“熱證可灸”理論研究艾灸對胃熱證大鼠腸道微生態的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020，26（10）：1470-1474.

[72]He QD，Huang MS，Zhang LB，et al.Effect of Moxibustion on Intestinal Microbiome in Acute Gastric Ulcer Rats[J].Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：6184205.

[73]Bao CH，Wang CY，Li GN，et al.Effect of mild moxibustion on intestinal microbiota and NLRP6 inflammasome signaling in rats with post-inflammatory irritable bowel syndrome[J].World J Gastroenterol，2019，25（32）：4696-4714.

[74]Qi Q，Liu YN，Jin XM，et al.Moxibustion treatment modulates the gut microbiota and immune function in a dextran sulphate sodium-induced colitis rat model[J].World J Gastroenterol，2018，24（28）：3130-3144.

[75]鄭雅玲，金榮疆，黃依杰，等.基于“脾胃”學說探討針灸調節腸道菌群的研究概述[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2020，22（3）：793-798.

[76]周志剛，吳煥淦，羅微絮，等.腸易激綜合征腦-腸互動機制及艾灸調節作用概述[J].上海中醫藥大學學報，2013，27（1）：91-94.

[77]Ilson DH.Advances in the treatment of gastric cancer[J].Curr Opin Gastroenterol，2017，33（6）：473-476.

[78]Das M.Neoadjuvant chemotherapy：survival benefit in gastric cancer[J].Lancet Oncol，2017，18（6）：e307.

[79]吳煥淦.化膿灸對消化道惡性腫瘤患者免疫功能調節作用的臨床研究[C].2011中國針灸學會年會論文集.中國針灸學會.2011.北京：中國針灸學會，2011.

[80]王莉莉，王艷榮，王鍵瑋，等.麥粒灸對進展期胃癌患者中性粒細胞-淋巴細胞比率及生命質量的影響[J].中國針灸，2019，39（11）：1169-1172.

[81]楊一玲，關玲.麥粒灸輔助治療進展期胃癌回顧性分析[J].針灸臨床雜志，2014，30（6）：1-4.

[82]王建楠，張衛星，顧群浩，等.隔藥灸對胃癌化療期間骨髓抑制保護作用的臨床觀察[J].中華中醫藥學刊，2014，32（12）：2922-2925.

[83]黃錦，李姍姍，王斌，等.針灸調節腫瘤免疫抑制的作用機制研究進展[J].針刺研究，2020，45（9）：767-770.

[84]張夢雪，關玲.麥粒灸對非小細胞肺癌患者中性粒-淋巴細胞比率及生存質量的影響：隨機對照研究[J].中國針灸，2016，36（4）：342-346.

[85]唐林海，王玲玲.麥粒灸治療支氣管哮喘的臨床療效觀察[J].針灸臨床雜志，2015，31（4）：45-47.

[86]楊志新，喬躍兵，趙粹英.艾灸對荷瘤小鼠巨噬細胞免疫功能的增強作用[J].承德醫學院學報，2002，19（2）：97-99.

[87]徐靜，黃艷，吳璐一，等.Tim-3與胃癌腫瘤相關巨噬細胞的關系及艾灸調節作用的研究進展[J].上海針灸雜志，2021，40（2）：226-233.

[88]歐陽里知，譚靜，趙歡，等.艾灸對荷瘤胃癌大鼠外周血中CD3-CD161+NK與CD3+CD161+NKT含量的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2018，38（5）：541-545.

[89]吳皓，水野海騰，呂誠，等.瘢痕灸對荷瘤及化療小鼠腸道淋巴結及固有層淋巴細胞亞群的影響[J].中國中醫藥信息雜志，2009，16（7）：31-32，37.

[90]裴建，于穎梅，魏海，等.艾灸調節腫瘤免疫抑制效應的實驗研究[J].上海中醫藥雜志，2007，41（8）：1-4.

[91]鄭雪，蕭有智，吳夢蝶，等.隔藥餅灸對慢性萎縮性胃炎大鼠PTEN-AKT抑癌途徑的作用機制研究[J].上海針灸雜志，2021，40（12）：1500-1508.

[92]Bian S，Sun X，Bai A，et al.P2X7 integrates PI3K/AKT and AMPK-PRAS40-mTOR signaling pathways to mediate tumor cell death[J].PLoS One，2013，8（4）：e60184.

[93]Grol MW，Brooks PJ，Pereverzev A，et al.P2X7 nucleotide receptor signaling potentiates the Wnt/β-catenin pathway in cells of the osteoblast lineage[J].Purinergic Signal，2016，12（3）：509-520.

[94]陸嫄，顧沐恩，丁邦友，等.艾灸對結腸炎相關性結腸癌大鼠P2X7受體、Wnt/b-catenin信號通路影響的研究[J].上海針灸雜志，2020，39（6）：758-765.

（2022-01-06收稿 本文編輯：吳珊）