中藥干預慢性心力衰竭線粒體能量代謝的研究進展

陳楠楠 薛一濤

摘要 慢性心力衰竭（CHF）是指多種原因導致的心臟病發展的最后階段，同時也是降低患者生命質量，引起死亡的主要因素。CHF主要以呼吸困難、乏力、水腫、活動耐力下降為臨床表現。目前對于CHF的治療仍以改善臨床癥狀、提高生命質量、減少患者反復就醫及死亡率為主。CHF發病機制比較復雜，但是心肌線粒體能量代謝異常在心力衰竭的發展過程中起重要作用。近些年，對于CHF心肌線粒體能量代謝的研究和認識逐漸加深，越來越多的中醫學者基于線粒體能量代謝這一理論開展了一系列的關于中藥治療心力衰竭的研究工作，并且取得了很大的成效。現就此方面進行綜合的闡述，從而增進醫務工作者對中醫治療心力衰竭的理解。

關鍵詞 慢性心力衰竭;中藥;線粒體結構;線粒體功能;能量代謝;酶活性;代謝底物;能量代謝方式

Chinese Medicine Intervention in Mitochondrial Energy Metabolism in Chronic Heart Failure：A Review

CHEN Nannan1，XUE Yitao2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 The First Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Chronic heart failure （CHF） is the final stage in the progression of heart disease caused by multiple factors and is a major contributor to reduced quality of life and death.The main symptoms were dyspnea，asthenia，edema，and decreased activity endurance.At present，the treatment of CHF is dominated by improving clinical symptoms，improving quality of life，reducing patients′ repeated visits，and decreasing mortality.Although the pathogenesis of CHF is complex，abnormal energy metabolism in myocardial mitochondria is critical in the progression of heart failure.In recent years，understandings on myocardial mitochondrial energy metabolism in CHF have gradually deepened along with continuous research.More scholars of traditional Chinese medicine （TCM） have carried out a series of research on the treatment of heart failure with Chinese medicine based on the theory of mitochondrial energy metabolism，and made great achievements.The present study made a comprehensive elaboration on this aspect to deepen the understanding of medical workers on the treatment of heart failure by TCM.

Keywords Chronic heart failure; Chinese medicine;Mitochondrial structure;Mitochondrial function;Energy metabolism;Enzyme activity;Metabolic substrate;Energy metabolism

中圖分類號：R242;R541;R256.29文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.026

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各種心臟疾患引起的心肌損傷，改變了心臟的正常結構和功能，從而影響心臟的泵血和充盈，不能提供滿足人體正常活動所需要的營養物質，導致患者出現呼吸困難、乏力、水腫、活動耐力下降，嚴重者引起死亡。從2018年《中國心血管病報告2017》中可以看出，中國CHF患病人數趨于500多萬并呈現逐年增高的模式[1]。CHF導致患者活動耐量下降，不僅影響生命質量，而且并發癥嚴重，死亡率高。目前，對于CHF的治療仍以改善臨床癥狀、提高生命質量、減少患者反復就醫及死亡率為主。現代醫學治療以強心利尿、擴血管為主，必要時給予放置支架、冠狀動脈旁路移植等外科手術治療，最后可行心臟置換手術。總體來說現代醫學對于CHF的治療方式單一、病情易反復，患者的生命質量并不能得到較大的改善。中醫藥在治療CHF有其獨特的優勢，在臨床上得到廣泛的運用，并取得了良好的療效。

1 心力衰竭的中醫病因病機

中醫稱心力衰竭為“心衰病”，心力衰竭根據中醫上癥狀表現，可稱為“陰水”“心水”“心悸”“水腫”等。“心衰”第一次見于西晉王叔和《脈經·脾胃論》，曰“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”。宋代《圣濟總錄·心臟門》“心衰則健忘”。《醫參》描述心力衰竭為“主脈，爪甲色不華，則心衰矣”。中醫指因心病日久、陽氣虛衰、運血無力或氣滯血瘀、心脈不暢、血瘀水停，以喘息心悸、不能平臥、咳吐痰涎、水腫、少尿為主要表現的脫病類疾病。相當于現代醫學所說的心力衰竭。心力衰竭的基本中醫證候特征為本虛標實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛;標實以血瘀為主，常兼痰、飲等[2]。心力衰竭的中醫治療主要以益氣溫陽、活血利水法為主，病情危急時可用回陽固脫法。

2 中藥基于線粒體能量代謝功能治療CHF的認識

CHF主要是由于一系列的致病因素，比如冠心病，高血壓，心肌病等，導致了心臟的收縮和舒張功能下降，從而引起的一系列的CHF癥狀。但對于其發病機制眾說紛紜，未得到統一的解釋，而在CHF的發展過程中存在心肌線粒體能量代謝異常卻得到眾多學者的一致認可。近些年，隨著醫學研究者對CHF心肌線粒體能量代謝的研究及認識逐漸加深，越來越多的中醫學者基于線粒體能量代謝這一理論開展了一系列的關于中藥治療CHF的研究工作，并且取得了很大的成效。

3 正常心肌線粒體的能量代謝方式

維持人體系統的正常運行需要大量的三磷酸腺苷（ATP），而線粒體是產生人體需要的絕大部分ATP的細胞器，而在人體中消耗能量最多的器官是心臟，這說明了心肌細胞內有豐富的線粒體。有研究表明CHF能量代謝異常主要是發生在能量的產生（即ATP的產生）異常這一環節[3-4]。脂肪酸、葡萄糖、氨基酸是進行能量代謝的主要底物，其中正常心臟進行收縮、舒張活動所需要的大部分能量是由脂肪酸氧化所提供，只有小部分來源于糖代謝。心肌細胞內產能主要方式為：底物進入線粒體通過三羧酸循環使二磷酸腺苷（ADP）氧化磷酸化為ATP，然后通過肌酸激酶（CK）穿梭系統將ATP從線粒體轉運到心肌纖維肌絲中發揮作用，為心肌纖維收縮功能提供所需能量[5]。

4 CHF心肌線粒體的能量代謝方式

4.1 在底物利用方面

有氧條件下，正常心臟的收縮、舒張依賴脂肪酸的氧化反應產生的ATP，但產生相同的能量，脂肪酸的氧化反應比糖代謝所需要的氧量多。然而心肌細胞根據人體內環境的變化會優化選擇能量代謝所需底物，以此來產生滿足心臟活動所需的ATP。有研究表明，在CHF早期，心肌細胞對于糖代謝的效率比脂肪酸代謝的效率高，所以心肌細胞在進行能量代謝時，會優先選擇葡萄糖，以滿足心臟正常收縮、舒張所需的能量;在CHF晚期時，由于心肌細胞缺血缺氧嚴重，心肌能量代謝失代償，心肌對于葡萄糖的攝取逐漸減少，線粒體氧化磷酸化能力減弱，導致所攝入的為數不多的葡萄糖也不能得到充分利用，從而影響線粒體的能量代謝[6]。從CHF的發展過程來看，最終葡萄糖代償產能并不能滿足心肌的能量需求，從而使心功能進一步降低，這也是治療CHF的研究方向之一。

4.2 在線粒體的形態結構和數量變化方面

線粒體是由包繞基質的雙層膜構成的細胞器，該結構的完整性是保證線粒體進行能量代謝的前提。心力衰竭時線粒體攝入Ca2+增加，且由于生物氧化時代謝底物的轉變、脂毒性產物及中間代謝產物活性氧（ROS）自由基等有害物質的大量產生，損傷線粒體，使線粒體腫脹、嵴膜增厚、嵴皺減少，嵴膜間融合、數量減少或者增多而體積變小[6-7]。據報道，線粒體的數量在CHF的各個階段不盡相同，早期由于代償功能作用，線粒體的數量可有增多，CHF晚期由于種種原因心肌細胞喪失代償合成線粒體的能力，線粒體的數量可顯著減少。此外，由于心力衰竭時細胞膜內外的線粒體膜電位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP）降低、大量活性氧的沉積和線粒體膜上通透轉變孔道活性升高均導致心肌細胞損傷或凋亡，影響心肌線粒體能量代謝，從而加速CHF的進展。

4.3 代謝酶的表達及高能磷酸化合物的產生

線粒體進行氧化磷酸化反應時需要多種生物酶的參與。有研究表明，心力衰竭時，ATP合成酶的活性下降44%，這將直接影響ATP的產生;肌酸激酶穿梭系統的破壞，肌酸激酶活性受到抑制，這將阻礙了ATP正常的轉運，從而影響心肌細胞的功能[8]。另有研究表明，心力衰竭時心肌脂肪酸代謝酶活性遭到破壞，蛋白表達也會降低，繼而影響脂肪酸的代謝[9]。有實驗證明心力衰竭時心肌細胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性均有降低[10];與此同時，由于線粒體進行氧化磷酸化能力下降，心肌線粒體在氧化磷酸化產生ATP過程中的中間產物肌酸、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）等高能磷酸化合物將會減少[11]。以上因素嚴重影響心肌線粒體能量代謝，使CHF進一步加重。

5 中藥干預CHF心肌細胞線粒體能量代謝的方式

5.1 調節CHF線粒體能量代謝底物

近些年來，不斷有學者發現很多中藥及其組方能通過調節心肌線粒體代謝底物的方式有效地改善心肌能量代謝，進而達到治療CHF的目的。如劉莉等[12]通過對CHF大鼠模型的研究發現，參芪益氣湯干預后的大鼠模型分數縮短（Fraction Shortening，FS）、左心室射血分數（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）高于曲美他嗪與模型組，反之左室收縮末期內徑（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVESD）低于曲美他嗪及模型組;同時游離脂肪酸、空腹血糖顯著降低、琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性增高;提示參芪益氣湯能夠調節心肌細胞線粒體的底物、改善心功能。胡鳴旭[13]通過研究H9C2心肌細胞發現，參芪益心方組與曲美他嗪組ATP含量、葡萄糖氧化代謝率顯著升高，脂肪酸氧化代謝率明顯下降;口服參芪益心的一組無論從ATP的含量及葡萄糖代謝率均優于給予曲美他嗪組。而中藥方組在脂肪酸代謝率方面低于曲美他嗪組;說明：參芪益心方可能通過提高葡萄糖氧化代謝及減少脂肪酸的代謝等方式，提高心肌細胞的能量代謝。莊銳[14]通過觀察參桂膠囊臨床試驗治療，發現參桂膠囊通過降低心力衰竭患者的心肌能量消耗值（Myocardial Energy Expenditure，MEE）改善心肌細胞線粒體的能量代謝，緩解CHF患者的臨床癥狀。李瑞和樊振[15]研究發現溫腎活血膠囊（人參、淫羊藿、附子、丹參、葶藶子等組成）能夠明顯地降低CHF患者血清中游離脂肪酸的含量，提示溫腎活血膠囊可能通過轉變線粒體能量代謝底物的方式改善損傷心肌細胞的能量代謝障礙。以上研究說明了中藥在通過干預調節心肌細胞代謝底物的方式，以改善心功能方面有很大的作用。

5.2 保護CHF線粒體的形態結構及數量

有學者通過研究發現中藥還可以通過保護線粒體的形態結構、抑制線粒體異常凋亡達到改善心肌細胞能量代謝目的，從而起到治療CHF的作用。如尚莉莉等[16]通過研究祛痰通陽湯對慢性CHF大鼠心肌損傷的保護作用及機制，發現給予祛痰通陽湯干預的心力衰竭大鼠模型肌原纖維排列整齊，線粒體結構排列整齊、嵴結構清晰、少有腫脹、空泡現象，且中藥高劑量組線粒體的超微結構比中藥低劑量組更完整;說明祛痰通陽湯通過保護心肌細胞的超微結構來抑制CHF的心室重構。崔琳等[17]通過研究參附益心顆粒對缺氧誘導的大鼠H9C2心肌細胞能量代謝的影響發現，相對于模型組，經參附益心顆粒干預的心肌細胞線粒體結構較為清晰，細胞膜結構保持完整，心肌細胞的損傷較輕。說明了參附益心顆粒對心肌細胞線粒體的超微結構具有一定的保護作用。郭丹丹等[18]通過對心肌梗死后心力衰竭大鼠模型的研究發現：經燧心膠囊干預的大鼠模型心肌細胞肌原纖維排列較整齊、肌節清晰，線粒體結構完整;提示燧心膠囊可以通過益氣溫陽、育陰利水，在保護心肌細胞線粒體的超微結構以調控心肌線粒體能量代謝方面發揮一定作用，這值得進一步研究。

5.3 保護CHF線粒體的功能

近些年，對于保護線粒體的功能來改善心肌線粒體能量代謝，進而達到治療CHF目的的研究一直在進行。如趙齊飛等[19]實驗結果證明芪藶強心膠囊能通過抑制心肌線粒體的分裂、線粒體膜通透性轉換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore ，mPTP）的開放、活性氧的表達以及維持MMP的穩定來延緩損傷心肌細胞線粒體的依賴性凋亡，從而改善心肌線粒體的能量代謝。耿彥婷[20]通過研究心復康（黃芪、紅參、附子、丹參等）對CHF大鼠心肌線粒體亞群功能及其內膜蛋白質組學發現：心復康能夠增強線粒體對受損的內膜結構的修復能力、促進氧化磷酸化功能的恢復及維持MMP的穩定等，以此改善衰竭心肌線粒體的能量代謝障礙。張晶等[21]通過對黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用觀察，發現黃芪甲苷可以有效減少損傷心肌組織中游離脂肪酸、乳酸的含量及抑制線粒體內的Ca2+超載、mPTP的開放、維持MMP的穩定，達到改善心肌線粒體的能量代謝的目的。于妍[22]在研究川芎嗪、黃芪液和參附液抑制心肌肥大及對線粒體和能量代謝的影響中發現，相比于模型組，川芎嗪、黃芪液和參附液干預后大鼠模型心肌細胞AMP的含量有顯著下降，ADP、ATP的含量有顯著的升高，提示川芎嗪、黃芪液和參附液均能在不同程度上改善損傷心肌細胞線粒體的能量代謝障礙，增加心肌細胞ATP的產生，改善CHF的癥狀。

5.4 改善CHF能量代謝酶的活性

最近幾年，有越來越多的學者通過研究發現，中藥通過干預心肌細胞能量代謝酶活性，改善心肌細胞的能量代謝而治療CHF。如史振羽等[10]通過對實驗研究發現：與模型組比較，加味參附顆粒高、低劑量及曲美他嗪組Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性顯著升高;而給予加味參附顆粒的大鼠比曲美他嗪組心率低;說明加味參附顆粒可通過調控心肌線粒體Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性來控制CHF大鼠的心率，從而達到改善心功能的目的。徐厚謙等[23]通過動物實驗研究發現，當歸補血湯含藥血清能夠通過抑制乳酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、MMP的病理性升高而改善損傷心肌細胞線粒體能量代謝障礙。黨嬋娟[24]通過對參桂保心煎干預的CHF大鼠觀察得出，相對于模型組，經參桂保心煎干預后的CHF大鼠Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性明顯升高，且中藥高劑量組Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性高于低劑量組，差異有統計學意義;提示參桂保心煎可能通過提高心肌線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，達到改善損傷心肌線粒體能量代謝障礙的作用。張新[25]通過對心力衰竭大鼠模型的研究發現，益氣養心飲（由紅景天、黃芪、丹參、川芎、葶藶子、茯苓、枳殼、萊菔子組成）也能夠提高損傷心肌細胞線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性及高能磷酸化合物AMP、ADP、ATP的含量，以改善損傷心肌細胞的能量代謝。另外，據研究補氣類中藥具有調控能量代謝酶的作用，如黃芪具有保護心肌細胞線粒體超微結構，使多種參與ATP生成生物酶活性上調的作用;黨參可提高心肌琥珀酸脫氫酶、物歧化酶活性，具有改善心力衰竭心肌細胞線粒體能量代謝障礙的作用[26-28]。上述均證實了不僅中藥組方能通過多種途徑達到治療CHF的目的，單味中藥治療同樣能達到理想的治療CHF的效果。

6 中藥基于線粒體能量代謝治療CHF的展望

現代醫學上，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥物等治療心力衰竭藥物在臨床上仍發揮著重要的作用，但是治療過程中通常避免不了一些或多或少的不良反應，而中藥治療心力衰竭卻具有高效低毒的特點。近年來，關于CHF與線粒體能量代謝之間關聯的研究也越來越引起廣大學者的關注，中藥在干預線粒體能量代謝的研究也不斷進行，并取得了一些成果。中醫臨床工作者基于改善心肌細胞能量代謝治療CHF也取得了不錯的成效，尤其在控制癥狀、減少反復就醫、降低病死率、提高生命質量等方面。雖然目前對于中藥基于線粒體能量代謝方面治療CHF的研究取得了很大的成效，但仍在存在很多的不足之處：1）CHF的發病機制不甚明確，需要為此做更多研究進一步探索CHF發展過程中的病理機制，為治療CHF提供新思路;2）不能滿足于通過動物實驗或者臨床試驗證明中藥治療CHF的可行性與有效性，更應該立足于發掘治療CHF的新的中藥或中藥組方;3）.CHF心肌線粒體能量代謝異常是多方面、多層次的，應該著力探索出治療CHF的新的干預靶點與途徑。

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（2020-09-03收稿 本文編輯：張雄杰）