國產HTK液與4∶1含血停搏液在雙瓣膜置換術心肌保護的效果觀察

龔建平　梁秀生　李偉超　劉玉妍　黃志明　陳國民　李恒

【摘要】 目的：對比國產HTK液與4∶1含血停搏液在體外循環（CPB）下心臟雙瓣膜置換術心肌保護效果差異性。方法：選擇2018年7月-2020年8月廣州醫科大學附屬第六醫院在CPB下實施雙瓣膜置換術治療的52例，年齡22～68歲患者，用阿拉伯數字編號，單數號為H組（n=26），采用單次灌注國產HTK液作為心肌保護液，誘導心臟停搏;雙數號為G組（n=26），采用多次灌注4∶1含血停搏液。分別在圍術期不同時點采集血液檢測相關臨床指標，記錄升主動脈開放后需除顫次數、心律失常發生率、血管活性藥物使用量等臨床其他指標。結果：兩組心臟自動復跳率、呼吸機輔助時間、ICU停留時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組體外循環時間、升主動脈阻斷時間、灌注次數、多巴胺用量比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組T時CK-MB水平和T時cTnI水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;H組T、T、T時CK-MB水平均低于G組，H組T、T時cTnI均低于G組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：兩種心肌保護液在心臟雙瓣膜置換術中均具有較好的心肌保護，對比4∶1含血停搏液國產HTK液具有更好的心肌保護效果。

【關鍵詞】 雙瓣膜置換術 心肌保護 國產HTK液 含血停搏液

Observation on Effect of Domestic HTK Solution and 4∶1 Blood Cardioplegic Solution on Myocardial Protection in Double Valve Replacement/GONG Jianping， LIANG Xiusheng， LI Weichao， LIU Yuyan， HUANG Zhiming， CHEN Guomin， LI Heng. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-077

[Abstract] Objective： To compare the myocardial protective effect of domestic HTK solution and 4∶1 blood cardioplegic solution in double valve replacement under cardiopulmonary bypass （CPB）. Method： From July 2018 to August 2020， 52 patients aged 22-60 years treated with double valve replacement under CPB in the Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were selected， numbered with Arabic numerals， the odd number was group H （n=26）， were treated with single infusion of domestic HTK solution as myocardial protective solution to induce cardiac arrest; the odd number was group G （n=26）， were treated with 4∶1 blood cardioplegic solution. Blood samples were collected at different time points during the perioperative period to detect the relevant clinical indexes， as well as other clinical indicators such as the number of defibrillation after the opening of the ascending aorta， the incidence of arrhythmia and the use of vasoactive drugs were recorded. Result： There were no significant differences in rate of cardiac automatic re beats， ventilator assistance time， length of ICU stay between two groups （P>0.05）. There were significant differences in the cardiopulmonary bypass time， ascending aorta blocking time， number of perfusionsand amount of Dopamine used between two groups （P<0.05）. There were no significant differences in CK-MB level at T1 and cTnI level at T4 between two groups （P>0.05）. The levels of CK-MB at T2， T3 and T4 in group H were lower than those in group G， and cTnI at T2 and T3 in group H were lower than those in group G （P<0.05）. Conclusion： Two kinds of myocardial protective solution have better myocardial protection in double valve replacement， and domestic HTK solution has better myocardial protective effect compared with 4∶1 blood cardioplegic solution.

[Key words] Double valve replacement Myocardial protection Domestic HTK solution Blood cardioplegic solution

First-author’s address： The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Qingyuan 511518， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.018

需體外循環下行心臟雙瓣膜置換術患者，術前常合并心功能不全，且手術過程復雜、術程長，需阻斷主動脈根部的時間也較長，傳統的心臟保護液現大部分醫院主要采用4︰1含血停搏液，需術中重復多次灌注，而國產HTK液是細胞內液型心臟停搏液，術中通常只需灌注一次，即可保護缺血心肌達2 h以上[1]，可提高手術的流暢性。國產HTK液國內仿制研發，相對進口HTK液的價格便宜，成分相同，近期應用較多，但研究較少。結合廣州醫科大學附屬第六醫院使用的國產HTK液及4︰1含血停搏液在雙瓣膜置換術心肌保護中的應用效果及安全性，為臨床選擇提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2018年7月-2020年8月在本院接受體外循環下雙瓣膜置換術患者52例，男28例，女24例;年齡22～68歲，平均（58.8±14.7）歲;平均體重（57.9±10.7）kg;二尖瓣置換合并主動脈瓣置換術27例，主動脈瓣置換合并三尖瓣置換術12例，二尖瓣置換合并三尖瓣置換術13例。（1）納入標準：術前患者經心臟彩超等輔助檢查確診;無其他重要臟器嚴重性病變;存在重度雙瓣膜病變需擇期置換手術;冠狀動脈術前經造影在30%以內狹窄;酶學指標濃度[心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）]術前在正常范圍。（2）排除標準：二次換瓣或再次心臟手術;瓣膜置換合并搭橋手術;術后1周內死亡或需行體外膜肺氧合（ECMO）輔助循環;術后需再次手術止血。本臨床研究為前瞻性、單盲、非隨機對照實驗，符合入選標準的患者，以入院順序，用阿拉伯數字編號，單數號為H組，國產HTK液作為心臟停搏液，雙數號為G組，4︰1含血停搏液組，對實驗抽血檢測指標及臨床結局觀察指標的測定者實施單盲，每組26例。本研究已經醫院倫理學委員會批準（倫理審查批件NO.QPH-IRB-A0196），患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 全麻插管后，胸部正中開胸，完成體外循環升主動脈及上、下腔靜脈插管，建立體外循環。整個麻醉、體外循環及術者均由同組醫生完成，麻醉維持以靜脈用藥為主復合七氟醚吸入麻醉，用藥情況基本相同，體外循環采用MAQUETVHK71000膜式氧合器，預充液組成：乳酸鈉林格液750 mL、膠體琥珀酰明膠700 mL、甘露醇250 mL、甲潑尼龍500 mg、白蛋白20 g，常規超濾選用東莞科威超濾器。當鼻咽溫度降至33 ℃，依次阻斷上、下腔靜脈及主動脈，分別在主動脈根部灌注國產HTK液或4︰1含血停搏液保護心肌，兩種心臟停搏液的成分比較，見表1。

H組單次順行灌注4～8 ℃的國產HTK液30 mL/kg，初期灌注壓設定為110 mmHg左右，心臟搏動停止后，將灌注壓調整為50 mmHg左右，在7 min內完成灌注。如果阻斷時間超過120 min，需復灌一次約500 mL。為了減少血液稀釋及電解質紊亂，外用吸引管需從冠狀靜脈竇將國產HTK液吸走，或用東莞科威生產的超濾器進行血液超濾。

G組主動脈根部灌注4～8 ℃的4︰1含血停搏液，首次灌注劑量15～20 mL/kg，灌注壓110～150 mmHg，以后每30分鐘復灌劑量10 mL/kg，灌注壓同前。心內操作結束后，排出左心系統氣體，復查血氣，調整好血氣及電解質，當鼻咽溫32 ℃以上時，開放升主動脈，心臟復跳（或需除顫），心臟復跳后根據患者循環情況，如心率、血壓變化給予適量的多巴胺等血管活性藥物微泵泵注，支持循環。輔助循環達到停機標準、待肛溫達36.5 ℃以上時，測試緩慢停機。停機后中和肝素、止血關胸，術畢帶管安返ICU。

1.3 觀察指標 （1）記錄兩組術前一般資料，包括性別、年齡、體重、B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、心臟射血分數（EF）等。（2）記錄所有患者術中體外循環時間、升主動脈阻斷時間、心臟停搏液需灌注次數，升主動脈開放后心臟自動復跳情況，術中需血管活性藥物多巴胺用量，通過血管活性藥物評分（VIS）公式[2]，將多巴酚丁胺、腎上腺素等不同血管活性藥物進行定量處理，可換算成多巴胺用量，術后送ICU需呼吸機輔助時間和ICU停留時間等。（3）記錄兩組術前（T）、主動脈開放后2 h（T）、術后24 h（T）、術后48 h（T）的CK-MB、cTnI水平，測定方法為免疫抑制及酶聯熒光分析法。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，正態分布計量資料用（x±s）表示，非正態分布資料轉化為近似正態分布資料后進行統計學處理，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、身高、體重、年齡、EF、BNP比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表2。

2.2 兩組術中體外循環情況比較 兩組心臟自動復跳、呼吸機輔助時間、ICU停留時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組體外循環時間、升主動脈阻斷時間、灌注次數、多巴胺用量比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組不同時間心肌酶學指標比較 兩組T時CK-MB水平和T4時cTnI水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;H組T、T、T時CK-MB水平均低于G組，H組T、T時cTnI均低于G組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

心臟雙瓣膜置換術，術程復雜、過程長，需阻斷主動脈根部的時間較長，有良好的心肌保護是整個手術取得成功的前提[3]。目前臨床常用的4︰1含血高鉀心臟停搏液，主要是通過高濃度K使心臟迅速停跳，其優點簡單經濟、配制方便，具有攜氧及豐富的葡萄糖、氨基酸以及碳酸氫鹽等能量底物，可促使心肌保持正常的生理狀態，多次灌注雖然能為心肌間歇性供氧、沖走代謝物質，但由于其機制是高K+除極，可引起心肌細胞Ca超載及能量儲備消耗，從而產生心肌頓抑和心肌再灌注損傷[4]。文獻[5-6]報道該停搏液20～30 min為心肌保護的安全時限，其缺點需多次灌注，易導致心肌水腫及冠狀動脈內皮損傷，容易導致高鉀血癥及電解質紊亂，內含白細胞，白血病有可能會釋放大量炎性介質;溫度過低時，毛細血管有可能會被紅細胞堵塞[7]，且多次灌注停搏液常需中斷手術進程，相應增加了阻斷時間并延長了體外循環時間。

HTK液作為仿細胞內停搏液，單次灌注就能維持較長時間的心肌保護，是通過抑制鈣離子內流消除動作電位而實現心臟停搏[8]，使心肌迅速停搏于舒張期，其特點為低鈉可減少細胞外鈉內流，使動作電位產生的速度及幅度減少，同時可減輕細胞內水腫;微鈣可減輕細胞內鈣超載，可以維持細胞膜完整性;稍高鉀能減輕對冠脈內皮、心肌細胞的損傷[9]。此外HTK液擁有強大的組氨酸/組氨酸鹽緩沖系統，色氨酸、α-酮戊二酸等能量代謝底物，提供心肌缺血再灌注期間的能量ATP合成;添加的甘露醇可清除自由基[10-11]，能減少氧自由基對心臟的損傷，其還有抗細胞水腫的作用。HTK液的顯著特點是“平衡作用”，需足夠的灌注量（其心臟重量的2～3倍，約30 mL/kg）和灌注時間（6～8 min），可使血管內腔隙及組織間隙得到完全灌注，最終使細胞內外達到離子、溫度、氧代謝平衡，才能起到較好的心肌保護效果，可見HTK液具有心肌保護的高效性[12]。既往研究顯示，單次灌注30 mL/kg的HTK液可滿足2～3 h的心臟驟停時間，本研究結果顯示，兩組平均需要阻斷時間少于120 min，HTK液可避免因反復灌注晶體停搏液而暫停手術，減少了灌注次數，減少灌注壓力對心肌細胞和冠狀動脈內皮細胞的損傷，使手術過程得以連續性。本研究結果表明，H組主動脈阻斷時間和多巴胺用量均優于G組（P<0.05）。

本研究以心肌酶CK-MB和cTnI作為心肌損傷的蛋白標志物，以T、T、T、T的CK-MB和cTnI濃度作為臨床試驗指標。兩組T時CK-MB和cTnI水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。但隨著手術和體外循環，兩組CK-MB和cTnI濃度開始升高，早期心肌缺血缺氧CK-MB變化并不顯著[13]，但術后24 h達到高峰。本研究結果顯示，H組T、T、T時CK-MB水平均低于G組，H組T、T時cTnI均低于G組，差異均有統計學意義（P<0.05）。心肌肌鈣蛋白酶可反映心肌細胞損傷的高度敏感性和特異性，且呈正相關，到目前為止，是心肌損傷的最特異標記物[14-15]。說明國產HTK液在心臟保護方面優于4︰1含血停搏液，也是各種耗時較長的新生兒心臟手術[16]、重癥心臟瓣膜病變手術[17]、大血管手術或微創瓣膜手術的良好選擇[18]。

既往研究表明，HTK液作為心肌保護液比含血晶體停搏液在圍術期發生不量事件明顯減少[19]。本研究結果顯示，兩組心臟自動復跳、呼吸機輔助時間、ICU停留時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。入選病例的手術方法為聯合瓣膜置換手術，手術時間較長，更能體現國產HTK液在心肌保護中的優越性。但手術時間較短的情況下，考慮使用含血停搏液可能更經濟，現國產HTK液價格相比進口HTK液更便宜，在經濟欠發達地區使用更有優勢，可為醫生和患者提供更多選擇[20]。

綜上所述，國產HTK液在心臟瓣膜置換術心肌保護中應用安全，心肌保護效果良好，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2021-04-29） （本文編輯：程旭然）