雙歧桿菌聯合輔助化療對結直腸癌患者腸道菌群及免疫功能的影響

韓震　王靖　李卉　王玨　孫巖巖

【摘要】 目的：探討雙歧桿菌聯合輔助化療對結直腸癌患者腸道菌群及免疫功能的影響。方法：選取2018年6月-2020年12月內蒙古自治區人民醫院收治的62例結直腸癌患者作為研究對象，隨機將其分為對照組31例和研究組31例。對照組給予奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）化療方案，研究組則在對照組基礎上給予雙歧桿菌。比較兩組治療前后腸道菌群水平與免疫功能指標及治療期間不良反應發生情況。結果：兩組治療后腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對照組，大腸埃希菌水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4、CD4/CD8均明顯高于對照組，CD8低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。結論：結直腸癌患者術后給予雙歧桿菌聯合輔助化療，對腸道菌群水平能起到明顯的改善作用，且還能改善機體免疫功能，降低不良反應發生率，值得在臨床上推廣及應用。

【關鍵詞】 雙歧桿菌 輔助化療 結直腸癌 腸道菌群 免疫功能

Effect of Bifidobacterium Combined with Adjuvant Chemotherapy on Intestinal Flora and Immune Function in Patients with Colorectal Cancer/HAN Zhen， WANG Jing， LI Hui， WANG Jue， SUN Yanyan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-033

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy on the intestinal flora and immune function of patients with colorectal cancer. Method： A total of 62 patients with colorectal cancer admitted to People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region from June 2018 to December 2020 were selected as the research objects， and they were randomly divided into the control group （n=31） and the study group （n=31）. The control group was given Oxaliplatin combined with Capecitabine （XELOX） chemotherapy regimen， the study group was given Bifidobacteria on the basis of the control group. The levels of intestinal flora， immune function indicators before and after treatment， and the incidence of adverse reactions between two groups were compared. Result： The levels of intestinal flora in two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the levels of Lactobacilli， Bifidobacteria and Feces enterococci in the study group were significantly higher than those of the control group， and the level of Escherichia coli was lower than that of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The immune function levels of two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group， and the CD8+ was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer after surgery can significantly improve the level of intestinal flora and the immune function， and reduce the incidence of adverse reactions， it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Bifidobacterium Adjuvant chemotherapy Colorectal cancer Intestinal flora Immune function

First-author’s address： People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.007

結直腸癌屬于一種惡性腫瘤，目前治療以手術為主，早期患者可通過手術獲得根治，而中晚期患者可通過手術將腫瘤取出，而后再輔助化療、放療等手段來達到治療效果。而常說的化療則是使用化學藥物殺滅癌細胞來達到治療目的，臨床上最常用的化療方案是奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案，該種方案能夠殺死遠處轉移的微小病灶，從而延長患者復發和轉移時間[1]。但由于手術創傷及化療藥物的影響，患者術后可能會出現腸道菌群紊亂現象，并且其抗腫瘤免疫功能細胞也會受到不同程度的損害，從而出現毒性不良反應，不利于疾病預后[2]。因此，對于接受XELOX化療方案的患者來說，如何能夠改善腸腔環境、提高機體免疫力具有重要意義。研究表明，益生菌作為微生物制劑中的一種，對腸道內化環境的改善以及機體免疫力的增強具有良好療效。本次研究對31例結直腸癌患者采用雙歧桿菌聯合輔助化療方案，旨在探討其對患者腸道菌群及免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月-2020年12月內蒙古自治區人民醫院收治的結直腸癌患者62例作為研究對象。按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組31例。（1）納入標準：①所有患者均符合臨床有關結直腸癌的相關診斷標準，且經影像學檢查、病理學檢查后均被確診為結直腸癌;②均為自愿接受手術治療及術后輔助化療;③在此之前均未進行過化療;④肝腎功能及血常規正常。（2）排除標準：①近三個月內進行過微生物制劑治療及免疫功能藥物治療;②合并腸穿孔、腸梗阻、感染、血液系統疾病、免疫系統疾病;③對藥物過敏;④治療依從性較差。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 手術治療后，給予奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）化療方案，即術后第一天靜脈滴注130 mg/m2劑量奧沙利鉑（生產廠家：山東羅欣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123347，規格：100 mg）+5%葡萄糖注射液500 mL，并于1～14 d口服800 mg/m2劑量的卡培他濱片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20133365，規格：0.5 g），2次/d，以21 d為一個治療周期，治療2個周期。

1.2.2 研究組 在對照組的基礎上服用雙歧桿菌三聯活菌膠囊（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字S10950032，規格：0.21 g），3片/次，3次/d，治療42 d。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前后腸道菌群水平與免疫功能指標及治療期間不良反應發生情況。（1）腸道菌群水平：于治療前后將兩組新鮮糞便用生理鹽水稀釋混勻后，放置不同的培養基中進行培養，通過抽氣換氣法對厭氧菌培養72 h后計數，于37 ℃有氧環境下對需氧菌培養48 h后計數。（2）免疫功能指標：于治療前后分別取兩組靜脈血5 mL，采用流式細胞儀（貝克曼，型號：Gallios）檢測細胞免疫功能的T淋巴細胞亞群水平，包括CD4、CD8及CD4/CD8。（3）不良反應：觀察并記錄兩組治療期間毒性不良反應發生情況，包括腹瀉、惡心嘔吐、外周神經毒性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男18例，女13例;

年齡48～73歲，平均（60.15±10.57）歲;腫瘤部位：直腸癌17例，結腸癌14例;TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期12例。研究組，男17例，女14例;年齡45～78歲，平均（60.40±9.50）歲;腫瘤部位：直腸癌16例，結腸癌15例;TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期11例。兩組基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腸道菌群水平對比 治療前，兩組腸道菌群水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對照組，大腸埃希菌水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后免疫功能水平對比 治療前，兩組免疫功能水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4、CD4/CD8均明顯高于對照組，CD8低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療期間不良反應發生情況對比 兩組治療期間不良反應發生率對比，差異有統計學意義（χ=12.263，P=0.000），見表3。

3 討論

隨著人們現代生活方式的改變，以及不良飲食習慣的影響，近幾年來各種消化系統疾病的發生率正不斷上升，其中結直腸癌的發生率和致死率也在不斷升高，現已在臨床消化系統惡性腫瘤中位居第四位[3]。結直腸癌也稱為“大腸癌”，是指大腸上皮來源的癌癥，包括結腸癌和直腸癌，在我國，直腸癌是最為常見的，其次是結腸癌。目前，臨床上對結直腸癌的具體病因尚不明確，認為與不健康飲食、缺乏微量元素與維生素等飲食因素和亞硝胺及其化合物等化學致癌物質等有關。此外，遺傳因素、患有潰瘍型結腸炎、克羅恩病、大腸腺癌、直腸息肉等消化道疾病以及吸煙、肥胖、情緒緊張等也是引發結直腸癌的危險因素[4]。早期結直腸癌患者一般無明顯臨床癥狀，有時可出現腹瀉、便秘、血便、黏液便等非特異性表現，隨著疾病的發展，可出現各種各樣的消化道癥狀及全身癥狀，如大便性狀異常、腹痛腹脹、體重下降等[5]。目前臨床上，多通過外科手術切除腫瘤病灶，并在術后輔助應用化療來改善疾病預后，降低復發率。XELOX方案是一種值得認可的治療方案，其是以奧沙利鉑與卡培他濱組合，結直腸癌對其具有較高的敏感性，且應用方便，安全性高，因此被廣大醫學工作者所接受并應用臨床治療[6]。但手術及化療也有一些副反應，對自身的免疫能力會造成較大的影響，同時還會發生貧血、胃腸道反應、肝功能損傷等毒性不良反應，不利于疾病治療[7-8]。因此，如何改善術后腫瘤患者的腸道菌群水平及免疫功能成為臨床研究熱點。

腸道內各菌群的數量繁多，通過相互制約、相互依存的方式維持機體內的微生態平衡，然而在長期應用化學藥物治療后，其機體內外環境會出現變化，敏感腸道菌群受到抑制，未抑制菌群持續繁殖，從而進一步導致菌群失調，正常生理被破壞[9]。研究表明，益生菌對某些病原菌的生長繁殖具有抑制作用，能對機體免疫系統及腸道菌群起到調節效果[10]。雙歧桿菌是有益菌，包含有多種腸道益生菌，保障腸道正常細菌菌群的數量，保持人體內菌群的平衡。同時，它還可以抑制病原菌的生長，并合成人體需要的維生素，促進人體對礦物質的吸收，并在此過程中產生多種有機酸以刺激腸道蠕動，促進排便，抑制腸道腐敗，從而起到凈化腸道環境、分解致癌物質、提高抗病能力的效果[11-13]。本研究結果顯示，治療后，兩組腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對照組，大腸埃希菌水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明雙歧桿菌聯合輔助化療方案具有明顯改善患者術后腸道菌群水平的作用，這主要是因為在應用化學藥物的基礎上，服用雙歧桿菌三聯活菌膠囊可以有效增加有益菌的數量，改變腸道中氧氣的濃度，調整腸道菌群失衡狀態，改善厭氧菌環境，利于有益菌生長繁殖。與李夢夢[14]的研究結果存在一致性。

機體抗腫瘤免疫應答的主要免疫機制在于細胞免疫，而手術會對機體產生應激反應，對細胞免疫功能產生負面影響，從而導致繼發性免疫功能缺陷，并表現為CD4+水平降低，CD8+水平升高，不利于疾病預后[15-17]。此外，結直腸癌患者體內腸道菌群的失衡狀態也會導致致病菌大量繁殖，使腸道黏膜屏障功能受到損害，并進一步抑制機體免疫應答水平，而應用微生態制劑能很好地改善這一現象。雙歧桿菌三聯活菌膠囊是較為常用的微生態制劑，主要由長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌共同組成，對術后腸道菌群水平的改善以及機體免疫力的提高具有良好效果[18]。本研究結果顯示，治療后，兩組免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示雙歧桿菌聯合輔助化療能提高患者術后細胞免疫功能，增強機體抗腫瘤免疫應答水平，這主要與微生態制劑能通過改善腸道菌群來提高腸道黏膜屏障功能的完整性有關，與林淑君[19]的研究具有相似性。

此外，如何降低化療藥物的毒性反應也是臨床研究重點，盡管XELOX化療方案能改善疾病預后，但也不可避免地會發生貧血、胃腸道反應、肝功能損傷等毒性不良反應，從而影響臨床治療效果[20]。本研究結果顯示，研究組不良反應發生率明顯低于對照組。提示雙歧桿菌聯合輔助化療能夠降低藥物毒性反應，提高治療安全性，對患者的術后恢復產生有利影響。

綜上所述，雙歧桿菌聯合輔助化療對結直腸癌患者腸道菌群及免疫功能具有良好影響，不僅能調節結直腸癌術后患者腸道菌群水平，改善機體免疫功能，還能降低毒性不良反應，是一種安全、有效的治療方案，可在臨床推廣應用。

參考文獻

[1]史玉潔，孫光源.XELOX化療方案在不同類型結直腸癌患者中的療效比較[J].中國處方藥，2021，19（9）：149-151.

[2]夏周琦，庚天琦，李霞，等.腸道菌群與結直腸癌的關系[J].國際遺傳學雜志，2021，44（4）：238-245.

[3]劉超，楊靜，朱鳳池，等.復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯合雙歧桿菌三聯活菌治療結直腸癌化療相關性腹瀉的臨床觀察[J].河北醫藥，2021，43（10）：1521-1523，1527.

[4]楊洋，趙勇.丙氨酰谷氨酰胺及雙歧桿菌三聯活菌膠囊在結直腸癌術后輔助化療中對腸道屏障功能的影響[J].中國現代醫學雜志，2020，30（15）：79-84.

[5]陳偉，葉俊文，陳曉瓊，等.蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子、c-Myc在結直腸癌組織芯片中的表達及其臨床意義[J].中華實驗外科雜志，2021，38（9）：1778-1780.

[6]迪米拉·阿里根，帕爾哈提·阿布都熱衣木，張麗博.雙歧桿菌三聯活菌輔助XELOX方案對結直腸癌術后抗腫瘤免疫應答和腫瘤標志物的影響[J].中國臨床研究，2019，32（4）：516-519.

[7]李偉超.結直腸癌患者術后應用益生菌對免疫力與炎性因子水平的影響[J].中國醫學創新，2021，18（12）：57-60.

[8]孫中，艾江.腸道菌群失調與結直腸癌關系的研究進展[J].現代消化及介入診療，2021，26（4）：530-533.

[9]李海波.雙歧桿菌三聯活菌膠囊對結直腸癌術后患者血漿D-乳酸和糞便S-IgA含量的影響[J].中國藥師，2015，18（5）：787-789.

[10]車凱軍，查國華，龍劍.循環腫瘤細胞在晚期結直腸癌化療療效評價的價值探討[J].江西醫藥，2021，56（8）：1147-1149.

[11]董建華，程先碩，楊之斌，等.雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合奧沙利鉑對結直腸癌術后的療效及對腸道菌群與免疫功能的影響[J].西部醫學，2019，31（3）：403-407.

[12]李建偉，韓佳玲，王端陽，等.基于生物信息學的結直腸癌生物標志物的篩選與分析[J].現代腫瘤醫學，2021，29（19）：3419-3425.

[13]潘自法，徐萬鵬，李秋田，等.雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊對結直腸癌術后化療患者免疫功能的影響[J].濰坊醫學院學報，2020，42（1）：57-59.

[14]李夢夢.雙歧桿菌三聯活菌聯合XELOX方案對結直腸癌術后T淋巴細胞亞群及腸道菌群的影響[J].中國肛腸病雜志，2021，41（3）：13-15.

[15]林武，邱志澤，陳建光，等.消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌對結直腸癌患者術后腸道微生態及黏膜免疫功能的影響[J].癌癥進展，2020，18（11）：1163-1166.

[16] 任慧，顧立強，陳晶晶.結直腸癌患者門靜脈血TXA2、VEGF、CEA水平變化對手術預后的預測價值[J].世界華人消化雜志，2021，29（17）：1006-1013.

[17]姬穎華，楊曉煜，孟祥麗，等.鹽酸安羅替尼聯合信迪利單抗治療標準治療失敗后微衛星穩定型結直腸癌療效觀察[J].新鄉醫學院學報，2021，38（8）：719-724.

[18]印滇，楊莉，曹莉莉.結直腸癌術后CTCs、CA125、CEA及CA19-9表達及與病理特征的關系[J].臨床血液學雜志，2021，34（8）：536-540.

[19]林淑君.雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助化療對結直腸癌患者術后細胞免疫功能的影響[J].基層醫學論壇，2020，24（19）：2713-2714.

[20]李辰翔.西妥昔單抗聯合FOLFOX4化療方案治療晚期直腸癌分析[J].實用中西醫結合臨床，2021，21（13）：48-49.

（收稿日期：2021-10-08） （本文編輯：程旭然）