2型糖尿病患者肥胖、胰島素抵抗和生物標志物水平相關性的臨床研究

吳偉偉，茆亞東，時振華，孫佳怡，茅 挺

(蘇州大學附屬第二醫院 檢驗科，江蘇 蘇州215004)

《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》指出：我國18歲以上人群糖尿病(DM)患病率為10.4%，前期流行率為35.7%，估計我國DM患者人數為3.88億，且未診斷的DM患者約占總數的63%[1]。2型糖尿病(T2DM)是最常見的以高血糖為特征的內分泌代謝紊亂性疾病，肥胖和超重是T2DM和心血管疾病獨立危險因素[2-3]。胰島素抵抗(IR)在T2DM的發病機制中起著重要的作用[4-6]。本文通過對T2DM患者肥胖、IR和生物標志物水平的臨床研究，探討其對T2DM診治的意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象2017年6月至2021年3月于蘇州大學附屬第二醫院內分泌與代謝中心住院和門診的T2DM患者603例，其中男性327例，女性276例，平均年齡(60.31±11.65)歲，平均病程(8.37±5.68)年。入選病例均符合2013年中國2型糖尿病防治指南的診斷和分型標準[6]。研究對象均簽署知情同意書，并經倫理委員會批準。DM診斷標準：隨機血糖水平≥11.1 mmol/L，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L?？崭笴肽(FCP)水平>1.67±0.08 ng/ml，空腹胰島素(FIns)水平>17.66±6.81 mIU/ml。根據2016年版《中國超重/肥胖治療營養治療專家共識》[7]，按BMI分組，94例(男56例，女38例)患者BMI<18.5 kg/m2為低體重組,198例(男94例，女94例)患者18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常體重組，139例(男67例，女62例)患者24.4 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重組，172例(男90例，女82例)患者BMI≥28 kg/m2為肥胖組。根據穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)分組,292例為非IR組(1.95±0.43)，311例為IR組(2.93±0.450)。另外，選擇100例同期體檢人群作為健康對照組，男、女各50例，平均年齡(44.21±10.56)歲。經臨床體檢、ECG、胸片、超聲、常規生化，排除心、肝和腎等重要臟器疾患。

1.2 排除標準1)排除伴惡性腫瘤患者、半年內感染、合并腦出血或腦梗死、冠心病、心肌梗死、甲狀腺疾病、惡性貧血、懷孕和哺乳期婦女者;2)最近3個月內使用葉酸、維生素B12和維生素B6患者;3)Ⅰ型DM、妊娠期DM和特殊類型DM患者;4)患有感染、應激等情況患者;5)嚴重腎功能不全患者;6)其他內分泌疾病患者。

1.3 方法空腹12 h以上，第2天清晨使用一次性真空采血管采取靜脈全血5 ml，室溫內放置15 min，3 000 r/min離心15 min分離血清，當天測定除外，余置于-80℃冰箱待測。在雅培i4000型化學發光光度分析儀和美國羅氏cobas777全自動生化分析儀上采用生化法、吖啶酯化學發光法和速率分光光度法測定FPG、FIns、C-肽、促甲狀腺激素(TSH)、肝酶和同型半酰胺酸(Hcy)水平等。HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)/22.5。MHR為單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值。

2 結果

2.1 T2DM中肥胖患者和IR患者的血糖、血脂和尿酸水平比較

如表1所示，T2DM患者與對照組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓之間無明顯差異(P>0.05);T2DM各組患者FBG、餐后2 h血糖(2hBG)、FIns、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。超重組、肥胖組和IR組患者血清中FCP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和尿酸(UA)較對照組均明顯增高(P<0.05);高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)在各組之間沒有顯著差異(P>0.05)。

表1 T2DM各組患者血清中血糖、血脂和尿酸水平

2.2 T2DM肥胖患者和IR患者Hcy、MHR、FIB和TSH水平比較

如表2所示，T2DM各組患者MHR均高于對照組(P<0.05);T2DM患者中超重組、肥胖組和IR組患者血清中Hcy和纖維蛋白原(FIB)較對照組均明顯增高(P<0.05);低體重組、超重組、肥胖組和IR組患者血清中TSH水平明顯高于對照組(P<0.05)。

表2 T2DM各組患者血清中生物標志物水平

2.3 ROC曲線評估Hcy、MHR、FIB和TSH對T2DM早期診斷的預測價值

如表3所示，ROC曲線顯示血清Hcy、MHR、FIB和TSH診斷T2DM的AUC分別為0.915、0.934、0.854和0.772。根據約登指數，血清Hcy、MHR、FIB和TSH水平的臨界值分析為10.53 μmol/L、12.15、4.908 g/L和4.96 μIU/mL，敏感度分別為88.3%、90.6%、83.2%和70.6%，特異度分別為92.5%、94.8%、87.1%和75.2%。

3 討論

T2DM是一組既存在胰島素分泌缺陷又存在胰島素抵抗，以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著病情進展，糖尿病多種慢性并發癥相繼出現，其中微血管如糖尿病腎病和視網膜病變，大血管并發癥如心、腦、下肢血管的動脈粥樣硬化已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因。肥胖與胰島素抵抗的發展密切相關，胰島素抵抗反過來又在肥胖相關心血管事件中起著關鍵作用[7]。胰島素敏感組織，包括脂肪組織、骨骼肌和肝臟，在生物分子和功能水平上都受到肥胖的影響[8]。一旦脂肪堆積發生，器官功能發生改變甚至致病。因此，在T2DM患者中，肥胖與胰島素抵抗常伴隨出現[9]。本研究結果顯示，T2DM超重組、肥胖組和IR組患者均出現了血糖、血脂、肝功能和尿酸的異常，血清中Hcy、MHR和TSH也增高(P<0.05)。

表3 Hcy、MHR、FIB和TSH對T2DM早期診斷的ROC曲線分析結果

T2DM患者代謝紊亂以高血糖為主，包括空腹血糖和餐后2 h血糖以及相應的FIns、FCP和HbA1c增高[10]。除了高血糖之外，T2DM患者經常伴隨出現血脂紊亂，以TC、TG和LDL-C增高為主要特征[11]。這可能是高血糖誘導低密度脂蛋白受體減少，引起脂蛋白攝取和分解代謝降低有關[12]。另外，高血糖也會增加腸道脂蛋白的糖基化，延長其代謝循環導致血漿中脂蛋白濃度上升。循環中的晚期糖基化終產物會結合脂蛋白并延遲其清除，這一機制與糖尿病腎病的血脂異常密切有關[13]。除此之外，高血糖增加氧化低密度脂蛋白和糖化低密度脂蛋白的形成，是動脈粥樣硬化和心血管死亡事件的重要危險因子[14]。本研究結果顯示，T2DM患者FBG、2hBG、FIns、FCP、HbA1c和LDL-C明顯高于對照組(P<0.05)，HDL-C在各組之間沒有顯著差異(P>0.05)。

尿酸是循環中嘌呤代謝的最終氧化產物，既往報道與痛風和腎結石的發生有關[15]。最近的研究報道顯示，高尿酸血癥通過多種機制成為T2DM發病的獨立危險因素。尿酸可發揮促炎作用，將尿酸輸注到小鼠體內可增加TNF-α水平[16]，促進小鼠體內炎癥小體釋放，導致胰島素敏感性降低[17]。尿酸還可誘導活性氧的產生，導致胰島素基因表達所需的轉錄因子丟失，直接引起胰島素的產生和分泌減少。因此，高尿酸通過增加胰島素抵抗和減少胰島素釋放促進T2DM發生[18]。本研究結果表明，超重組、肥胖組和IR組患者血清中UA較對照組均明顯增高(P<0.05)。

T2DM患者因飲食控制、消化功能降低等因素導致維生素B或維生素B12攝入不足，導致蛋氨酸代謝酶活性降低，血液中Hcy相應增高[19]。Hcy刺激血管壁引起動脈血管的損傷，導致炎癥和管壁的斑塊形成，是心血管疾病發病的一個重要危險因子。有研究證實，伴隨著Hcy增高患者還常出現TSH水平增高和亞臨床甲減[20]。2型糖尿病的特征是β細胞質量改變、胰島素分泌減少、腸道葡萄糖吸收增加、胰高血糖素分泌增加、胰島素分解增加、胰島素抵抗和兒茶酚胺水平升高。這些因素也是促進TSH分泌的重要因素。此外，高血糖干擾外周組織中甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)的轉化而導致亞臨床甲減出現[21]。由于T2DM合并亞臨床甲減缺乏典型的臨床癥狀并易誤診，血清TSH水平增高是最有效的診斷指標[22-23]。本研究結果顯示，T2DM患者中超重組、肥胖組和IR組患者血清中TSH、Hcy和FIB較對照組均明顯增高(P<0.05)。

MHR是新發現的一種與炎癥和氧化應激相關的生物標志物。在體內表現為單核細胞計數的增加與高密度脂蛋白膽固醇水平的降低。已報道的研究證實，MHR與糖尿病發生呈正相關，與慢性腎病患者的難治性高血壓顯著相關[24]。MHR的升高也被認為是糖尿病腎病的新型生物標志物[25]。本研究中T2DM各組患者MHR均高于對照組(P<0.05)。

因此，本研究證實，肥胖和胰島素抵抗可能參與了T2MD的發生和發展。FBG、2hBG、FCP、FIns、HbA1c和UA增高是T2MD的危險因素。Hcy、MHR、FIB和TSH可以作為T2MD患者早期診斷的指標。