多種油脂肪乳輔助治療對(duì)重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血清膽堿酯酶、肝功能的影響

陳科伍，鄭佳燕，梁 建，吳 靜，張成川

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院 a.急診部，b.中醫(yī)科，c.感染科，重慶402360)

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(acute organophosphorus pesticides poisoning，AOPP)約占我國(guó)所有中毒病例的20%～50%，其中高達(dá)3%～40%的患者因救治不及時(shí)而死亡[1～3]。及時(shí)清除毒物并進(jìn)行解毒治療是AOPP臨床搶救的關(guān)鍵，血流灌注治療是臨床治療AOPP的有效手段，但該治療方法前期準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，不利于臨床救治[4～6]。脂肪乳劑作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，可為機(jī)體代謝提供脂肪酸和能量外，此外研究還發(fā)現(xiàn)，其能置換出血液循環(huán)中的脂溶性有毒物質(zhì)，可作為AOPP的輔助治療手段[7，8]。目前，常用的脂肪乳為中長(zhǎng)鏈脂肪乳，其在體內(nèi)代謝較慢，可影響免疫功能[9]。多種油脂肪乳(soybean oil,medium-chain triglycerides,olive oiland fish oil，SMOF)是一種新型脂肪乳，其主要成分包括中鏈甘油三酯(30%)、大豆油(30%)、橄欖油(25%)、魚(yú)油(15%)以及維生素E等抗氧化劑，可有效改善ICU患者的肝功能和免疫功能，但有關(guān)其在AOPP患者臨床救治中的應(yīng)用價(jià)值，有待進(jìn)一步證實(shí)[10]。本研究分析了SMOF輔助治療在重度AOPP患者臨床救治中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2021年6月重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院收治的重度AOPP患者85例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重度AOPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②中毒至送醫(yī)時(shí)間≤24 h；③性別不限，年齡≥18歲；④存在膽堿能危象表現(xiàn)，血清膽堿酯酶(ChE)活性<正常低限值30%(正常值2900～12220 U/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類(lèi)型中毒；②近期存在免疫制劑、輸血治療史；③存在心、肝、腎功能障礙；④合并全身感染、免疫性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組28例、脂肪乳組31例和SMOF組46例。各組一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情同意。

表1 各組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法對(duì)照組：患者接受常規(guī)治療。包括：洗胃、灌腸、20%甘露醇腸內(nèi)導(dǎo)泄清除、清洗有機(jī)磷污染的體表皮膚、輕度阿托品化、氯解磷定靜脈注射、AOPP并發(fā)癥的對(duì)癥治療和血流灌注治療等。其中，血流灌注治療時(shí)間為2～4 h，治療間隔時(shí)間為24 h，連續(xù)治療3 d。脂肪乳組：患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受中長(zhǎng)鏈脂肪乳輔助治療。20%脂肪乳(商品名：英脫利匹特，生產(chǎn)廠家：華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19993678)靜脈滴注，500 ml/次，滴注時(shí)間≥6 h，連續(xù)治療7 d。SMOF組：患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受SMOF輔助治療。SMOF混合液(商品名：合文，生產(chǎn)廠家：費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171018)靜脈滴注治療，SMOF∶葡萄糖=2∶3，250 ml/次，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組一般臨床資料；②臨床治療效果：記錄兩組患者昏迷時(shí)間、阿托品使用量、EICU入住時(shí)間和治療期間病死率。③ChE活力、核因子-κB(NF-κB)水平和肝功能指標(biāo)檢測(cè)：取患者的外周靜脈血4 ml，低溫下3000 r/min離心10 min，分離上清液后低溫保藏待測(cè)。分別于入院時(shí)、治療后1、4、7 d采用速率法檢測(cè)血清ChE活力；取患者血液標(biāo)本，密度梯度離心法分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，PBS液稀釋細(xì)胞密度至2×109個(gè)/L，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NF-κB水平；采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800型，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)血清總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較行重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t比較；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床治療效果比較各組的昏迷時(shí)間、阿托品使用量和EICU入住時(shí)間比較，SMOF組<脂肪乳組<對(duì)照組；SMOF組和脂肪乳組的病死率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但SMOF組和脂肪乳組治療期間的病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組患者臨床治療效果比較

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)各組患者血清ChE活力比較入院時(shí)，各組患者的血清ChE活力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、4、7 d，三組的血清ChE活力比較，SMOF組>脂肪乳組>對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組不同時(shí)間點(diǎn)血清ChE活力比較 (U/L)

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)各組患者血清NF-κB水平比較入院時(shí)，各組患者的血清NF-κB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后4、7 d，三組的血清NF-κB水平比較，SMOF組<脂肪乳組<對(duì)照組；治療后1 d，SMOF組和脂肪乳組的血清NF-κB水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但SMOF組和脂肪乳組的血清NF-κB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 不同時(shí)間點(diǎn)各組患者血清NF-κB水平比較 (ng/ml)

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)各患者肝功能指標(biāo)比較入院時(shí)，各組的肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、4、7 d，各組患者的血清TBIL、ALT和AST水平比較，SMOF組<脂肪乳組<對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 不同時(shí)間點(diǎn)各組患者肝功能指標(biāo)水平比較

3 討論

AOPP與機(jī)體的ChE活性被有機(jī)磷抑制、從而誘發(fā)過(guò)度的炎性反應(yīng)和膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)。隨著阿托品、膽堿酯酶復(fù)活劑和血流灌注技術(shù)的合理應(yīng)用，AOPP臨床救治率已明顯升高，但對(duì)于重癥AOPP患者來(lái)說(shuō)，臨床療效仍不理想[12,13]。脂肪乳主要成分包括長(zhǎng)鏈甘油三酯和卵磷脂，作為腸外營(yíng)養(yǎng)藥物被應(yīng)用在患者圍術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)支持中。此外，脂肪乳還被用于丁哌卡因、地高辛、苯二氮類(lèi)藥物中毒的救治，并取得良好效果[14，15]。SMOF在常規(guī)脂肪乳的基礎(chǔ)上補(bǔ)充了ω-3脂肪酸、橄欖油等成分，在腫瘤及腫瘤圍手術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方面，具有減少炎癥介質(zhì)釋放、改善免疫應(yīng)答及患者預(yù)后的作用[16]。

本研究將SMOF輔助治療應(yīng)用在重度AOPP患者的臨床救治中，發(fā)現(xiàn)各組的昏迷時(shí)間、阿托品使用量和EICU入住時(shí)間比較，SMOF組<脂肪乳組<對(duì)照組；且SMOF組病死率更低，提示SMOF輔助治療可進(jìn)一步提高AOPP常規(guī)對(duì)癥治療的治療效果，在促進(jìn)患者恢復(fù)，減少阿托品使用量和降低死亡率等方面效果較好。SMOF作為一種脂溶性乳劑，在進(jìn)入血液循環(huán)后可形成脂質(zhì)相，將有機(jī)磷從血漿中“置換”出來(lái)，有效降低毒物濃度[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，脂肪乳可使過(guò)量的或已經(jīng)分布到組織的比卡因重新分散在油相中，從而降低局部毒物濃度。此外，脂肪乳可促進(jìn)線粒體代謝活性，發(fā)揮解毒作用[19]。本研究中，脂肪乳組和SMOF組的病死率比較無(wú)明顯差異，提示SMOF和中長(zhǎng)鏈脂肪乳輔助治療在降低重癥AOPP患者的病死率方面，效果相當(dāng)。唐楊等[8]應(yīng)用含有ω-3脂肪酸的脂肪乳劑輔助救治重癥AOPP患者，發(fā)現(xiàn)脂肪乳劑的應(yīng)用可進(jìn)一步促進(jìn)患者心肌損傷的恢復(fù)，改善患者心功能，從而降低其病死率。

ChE活力是臨床評(píng)估AOPP病情嚴(yán)重程度及治療效果的重要指標(biāo)；AOPP可引起級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)多種炎癥因子的釋放；此外，有機(jī)磷會(huì)破壞機(jī)體氧化及抗氧化平衡，加重有機(jī)磷對(duì)靶器官及組織細(xì)胞的損傷，使ChE活力下降[20，21]。NF-κB是一種細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生及炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB可在多種效應(yīng)分子的作用下促進(jìn)ChE的活化[22]。本研究中，治療后三組的血清ChE活力均較入院時(shí)升高，NF-κB水平下降，且各組的ChE活力在SMOF組、脂肪乳組、對(duì)照組中下降，NF-κB水平升高，提示接受SMOF輔助治療的患者，其中毒程度減弱，炎癥水平下降，ChE活力恢復(fù)情況優(yōu)于接受中長(zhǎng)鏈脂肪乳輔助治療和常規(guī)治療的患者。SMOF中的ω-3脂肪酸可與環(huán)氧化酶途徑競(jìng)爭(zhēng)，發(fā)揮調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用[23]；此外，SMOF可解除有機(jī)磷對(duì)ChE的抑制，加速ChE活力的恢復(fù)，減輕機(jī)體內(nèi)乙酰膽堿的異常聚集，促進(jìn)患者恢復(fù)。

肝功能損傷是AOPP的主要病理?yè)p傷癥狀，幾乎所有中重度AOPP患者都存在肝功能損傷[24]。本研究中，治療后各組的血清TBIL、ALT和AST水平比較，對(duì)照組>脂肪乳組>SMOF組，提示與中長(zhǎng)鏈脂肪乳輔助治療相比，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以SMOF治療，能更好地改善重癥AOPP患者的肝功能。既往研究[25]表明，適宜比例的ω-3與ω-6脂肪酸對(duì)調(diào)控炎癥反應(yīng)平衡具有重要意義。SMOF調(diào)整ω-3脂肪酸與ω-6脂肪酸的比例在1∶2～1∶4之間，通過(guò)抑制促炎因子合成與釋放，阻斷肝損傷后的過(guò)度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[26]。

綜上，SMOF輔助治療在重度AOPP患者的臨床救治中具有較高應(yīng)用價(jià)值，可在促進(jìn)患者恢復(fù)的同時(shí)，減少病死率。