子癇前期和胎兒生長受限孕婦血清可溶性酪氨酸激酶-1、胎盤生長因子及妊娠相關血漿蛋白-1的變化及臨床意義

高 穎，楊俊娟

(鄭州市婦幼保健院產科，河南 鄭州 450000)

子癇前期(PE)和宮內胎兒生長受限(IUGR)是胎盤功能障礙相關并發癥，是圍產期母嬰死亡和不良妊娠結局的風險因素[1]。臨床研究中將32周或34周作為早發型及晚發型PE的界限，既往研究中通過臨床模型可檢測到絕大部分32周前的PE，該模型可早期預測高危妊娠，并在妊娠16周前使用乙酰水楊酸治療以預防早發性PE或IUGR[2，3]。該預測模型和阿司匹林預防治療均不能有效預測或預防晚發型PE。既往的各項臨床研究[4，5]顯示，PE與母體血清可溶性酪氨酸激酶-1(sFlt-1)和胎盤生長因子(PlGF)水平之間存在強烈相關性。已經有研究[6]證明使用sFlt-1和PlGF的比值可用于預早發型PE。一項預測模型研究[7]將孕婦血清sFlt-1、PlGF水平與孕婦年齡、胎兒頸項透明層厚度(NT)、胎心率(FHR)、游離β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)和妊娠相關血漿蛋白-1(PAPP-A)，可在妊娠11～13周用于PE篩查，但其在晚發型PE中的評估效果較少見報道。本研究觀察了妊娠晚期孕婦血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平與妊娠34周以后晚發型PE和IUGR的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1月至2021年3月在我院連續登記的妊娠32～37周孕婦作為研究對象，納入標準：年齡20～40歲，單活胎；對研究知情并簽署知情同意書。排除合并妊娠期糖尿病、肝腎功能不全、心血管疾病、免疫性疾病等；排除精神疾病患者。共納入產婦714例，最終確診IUGR孕婦21例，PE孕婦34例，分別納入IUGR組、PE組，其余659例正常產婦納入對照組。本研究經過醫學倫理委員會審核通過(批號：HS202012)，所有產婦及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法所有孕婦入組后抽取空腹靜脈血，離心后取上清液，采用雙抗體酶聯吸附法檢測血清sFlt-1、PlGF、PAPP-A水平，試劑盒購自上海科順生物科技有限公司，檢測最小濃度sFlt-1為22 pg/ml，PlGF為3.6 pg/ml，PAPP-A為0.004 IU/L。常規收集孕婦采血時孕周、分娩孕周、新生兒體質量，測量孕婦體質量和身高，并轉換為體質量指數(BMI)=體質量/身高2。PE診斷標準為：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有以下任意一項：尿蛋白量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白量/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白檢查陽性；或尿蛋白檢查陰性，但伴心、肺、肝、腎等重要器官受累，或血液、消化和神經系統的異常改變，或胎盤一胎兒受累等。IUGR診斷標準：胎兒出生體重低于同孕齡平均體重的兩個標準差，或低于同齡正常體重的第10百分位數。

1.3 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差檢驗；計數資料以率或百分比表示，預測價值采用受試者工作曲線(ROC)計算。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦臨床特征比較三組孕婦年齡和采樣孕周比較差異無統計學意義(P>0.05)；PE組BMI高于對照組，IUGR組BMI低于對照組(P<0.05)；PE組和IUGR組分娩孕周均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組孕婦臨床特征比較

2.2 三組孕婦血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平比較與對照組比較，IUGR和PE組sFlt-1水平更高，而PlGF值較低，PE孕婦PAPP-A水平顯著高于其余兩組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組孕婦sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平比較

2.3 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A聯合預測價值分析以sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF、PAPP-A作為檢驗變量，sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF預測PE的敏感度及特異度較高，PAPP-A預測PE的敏感度較低。sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF預測IUGR的敏感度較低，特異度較高，PAPP-A預測IUGR的敏感度較高，特異度較低。見表3及表4。

表3 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A預測PE的臨床價值

表4 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A預測IUGR的臨床價值

3 討論

既往研究對sFlt-1/PlGF比值的預測能力進行了深入的研究。Nicolaides等[8]研究小組提出了早發和晚發PE的預測模型，該模型結合了孕婦因素和生物物理因素，如子宮動脈搏動指數和平均動脈壓的多普勒測量，以及妊娠中期和晚期sFlt-1和PlGF水平。這些模型在妊娠37周前預測PE是有效的，而在妊娠37周后預測PE的效能變差。另一項研究[9]在妊娠中期和晚期推出了sFlt-1/PlGF的臨界值，以排除疑似PE一周后PE的發生，為妊娠晚期sFlt-1/PlGF對PE的篩選提供了參考。Droge等[10]在一項研究中還發現，在一組具有PE和PE相關結局(包括妊娠晚期IUGR)的受試者中，使用自動免疫分析法分析sFlt-1/PlGF，并將包括IUGR或PE在內的PE相關結果與健康對照組之間的sFlt-1/PlGF比率進行比較，顯示出較高的診斷準確性，PE相關結果的AUC為0.917，PE為0.919，該研究發現診斷PE的AUC與Elecsys分析類似(早發性PE為0.97，晚發性PE為0.89)。在Droge等研究中，Cut-off為103，靈敏度為87.88%，而特異性為91.67%，臨界值與本研究結果存在差異，這可能與研究組孕婦胎齡差異相關。

Van helden等[11]曾驗證了羅氏Elecsys法測量的準確性和可靠性，但隊列數量較小，結果尚存在爭議。Chan等[12]認為檢測sFlt-1、PlGF時應該平衡患者的一般資料。Shinohara[13]和Herraiz等[14]研究表明，與對照組比較，IUGR患者血清sFlt-1水平升高，PlGF水平升高。本研究通過探索IUGR和PE孕婦sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF、PAPP-A水平變化，結果顯示sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF預測PE的臨床價值較高，而PAPP-A預測PE的臨床價值一般。PAPP-A預測IUGR的價值較低；sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF預測IUGR的臨床價值一般。因為IUGR是由胎盤不全引起，較高水平的sFlt-1/PlGF比值可預測引起IUGR的胎盤功能不全，并有助于區分IUGR病例，對超聲測量難以區分的體格較小胎兒具有重要意義。母體血清PAPP-A水平是預測妊娠早期21三體、PE和IUGR的關鍵指標之一，孕早期的測量可準確預測胎盤相關并發癥[15]。

綜上所述，本研究支持妊娠晚期單次測量sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF預測妊娠32周后發生PE和IUGR效果。本研究的局限性是單中心研究、入組患者數量較少，需要更大規模的多中心研究來論證本研究結果，以進一步驗證其對所有孕婦進行全面篩查的潛在價值。