基于索磷布韋的直接抗病毒藥物治療成年慢性丙型肝炎病毒感染非1型患者安全性研究

劉金峰，梁敏鋒，駱海飛

佛山市第一人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院）感染科，廣東 佛山 528000

丙型病毒性肝炎屬于病毒性肝炎，主要是感染丙型肝炎病毒（HCV）所致，還被稱為丙肝或者丙型肝炎［1］。該疾病的傳播路徑主要包括吸毒、針刺、輸血等。該疾病在世界范圍內(nèi)流行，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)資料顯示，全球范圍內(nèi)有7 100萬以上人類患有慢性丙型肝炎，有35萬人死于該疾病。中國的HCV感染人數(shù)大致為1 000萬［2］。調(diào)查研究顯示，國內(nèi)最常見基因型1b HCV，然而西部和南部區(qū)域基因3型和基因6型HCV占比較高，且超出全國其他地區(qū)［3］。以往臨床常用利巴韋林和聚乙二醇干擾素α治療，隨著直接抗病毒藥物（DAA）在國內(nèi)的應(yīng)用，逐漸取代上述治療方案，從2014年開始，無干擾素的DAA方案廣泛用于臨床。而該疾病的最終治療目標(biāo)則是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），主要是指治療12周或者24周后無HCV檢出。多數(shù)臨床研究顯示，DAAs用于慢性丙型肝炎和代償性肝硬化的SVR可達(dá)到86%～100%［4］。2018年索磷布韋維帕他韋被批準(zhǔn)用于治療慢性HCV感染多基因型患者，目前臨床針對(duì)其研究較少。因此本次針對(duì)基于索磷布韋的DAA方案治療中國成年慢性HCV感染非1型患者的真實(shí)世界的療效及安全性進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2020年1月在佛山市第一人民醫(yī)院就診的40例中國成年慢性非1型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者，其中失代償期肝硬化7例，慢性丙型肝炎33例。主要納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲的男性或女性患者。（2）血清丙型肝炎抗體陽線，且基線HCVRNA陽線。（3）無實(shí)驗(yàn)方案中所使用藥物的禁忌證（詳見說明書）。（4）女性受試者在治療期間及停藥后1月內(nèi)需采取有效避孕措施，孕婦及哺乳期婦女不能入組。（5）本研究方案經(jīng)由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所納入患者在治療前均簽署知情同意書。40例患者的HCV基因型分布：5例2a型、4例3a型、4例3b型、27例6a型。患者性別、年齡等資料，見表1。

表1 非1型HCV感染者臨床資料

1.2 治療方案

在40例患者中，接受索磷布韋400 mg+達(dá)拉他韋60 mg治療的8例，接受索磷布韋400/來迪派韋90 mg治療的2例，接受索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg治療的26例。3例接受索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg聯(lián)合利巴韋林，1例接受索磷布韋400 mg/達(dá)拉他韋60 mg聯(lián)合利巴韋林治療（體重＜75 kg時(shí)1 000 mg/d；≥75 mg時(shí)1 200 mg/d。），療程均為12周。索磷布韋（生產(chǎn)企業(yè)：吉利德Gilead；批準(zhǔn)文號(hào)：H201703）；達(dá)拉他韋（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20171011）；利巴韋林（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020317）。索磷布韋維帕他韋（生產(chǎn)廠家：Gilead Sciences Ireland UC；批準(zhǔn)文號(hào)H20180024；索磷布韋:維帕他韋400 mg:100 mg）、來迪派韋索磷布韋（生產(chǎn)廠家： Gliead Sciences Ireland UC；批準(zhǔn)文號(hào)：H20180068；來迪派韋：索磷布韋90 mg:400 mg）。

1.3 觀察指標(biāo)

基線、治療后2周、治療后4周、治療結(jié)束、治療結(jié)束后12周的血清丙型肝炎病毒核糖酸（HCVRNA）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）等生物化學(xué)檢驗(yàn)。使用羅氏COBAS Taqman檢測(cè)（試劑購自美國羅氏公司）進(jìn)行HCVRNA的定量檢測(cè)，檢測(cè)下限（LLOQ）為15 IU/mL。使用實(shí)時(shí)HCV基因型II檢測(cè)（雅培分子診斷）評(píng)估HCV的基因型及其亞型。治療過程中的安全性監(jiān)測(cè)包括不良事件發(fā)生率，生物化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。主要的觀察指標(biāo)為治療結(jié)束12周HCVRNA＜LLOQ的患者比例及不良事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者不同時(shí)間段的AST、ALT、TBIL水平

患者進(jìn)行索磷布韋/達(dá)拉他韋±利巴韋林、索磷布韋/維帕他韋±利巴韋林、索磷布韋+來迪派韋治療，和治療前對(duì)比，治療2周慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者的AST、ALT、TBIL水平明顯下降。且治療4周、12周以及停藥12周的AST、ALT、TBIL水平較治療前均有所下降，見表2。

表2 患者不同時(shí)間段的AST、ALT、TBIL水平（±s）

表2 患者不同時(shí)間段的AST、ALT、TBIL水平（±s）

a表示與治療前對(duì)比，P＜0.05。

AST（IU/L）疾病類型慢性丙型肝炎（n=33）治療前治療2周治療4周治療12周停藥12周丙型肝炎肝硬化（n=7）治療前治療2周治療4周治療12周停藥12周ALT（IU/L）TBIL（μmol/L）71.44±85.13 33.45±4.98a 29.33±5.78a 26.89±5.14a 32.56±1.03a 96.77±105.71 32.7±9.87a 27.54±9.54a 30.47±3.25a 30.51±1.14a 21.45±27.96 20.07±4.11 18.09±3.41 14.81±3.41 18.88±0.36 82.07±36.67 36.09±10.69a 30.11±3.89a 44.56±6.89a 30.58±2.77a 92.14±55.08 36.36±17.54a 28.66±4.78a 33.66±33.74a 30.17±2.45a 24.04±17.54 20.14±3.37a 18.55±2.67a 15.33±2.59a 19.11±2.27a

2.2 不同基因型感染者的SVR12

2a、3a、3b、6a慢性丙型肝炎以及3a、3b、6a丙型肝炎肝硬化患者的SVR12均為100.00%，見表3。

表3 不同基因型感染者的SVR12 例（%）

2.3 患者血清HCV RNA、LSM水平以及治療期間不良反應(yīng)

治療2周時(shí)，慢性丙型肝炎患者HCVRNA為（1.74±2.45）lg IU/mL，丙型肝炎肝硬化患者HCVRNA為（1.65±2.12）lg IU/Ml，與治療前對(duì)比差異顯著。治療2周時(shí)，慢性丙型肝炎患者LSM為（8.11±0.74）kPa，丙型肝炎肝硬化患者LSM為（14.01±2.07）kPa，與治療前對(duì)比差異顯著。治療整個(gè)期間患者均未退出治療，且僅有少部分患者出現(xiàn)的睡眠差的問題，治療4周均消失。

3 討論

感染HCV所患疾病為慢性丙型肝炎，屬于黃病毒科肝病毒屬［5］。因提高了代償能力，致使大多數(shù)患者發(fā)病后無顯著臨床癥狀，在體檢后才可被確診。當(dāng)患者發(fā)病后，會(huì)有多種免疫反應(yīng)出現(xiàn)于機(jī)體，產(chǎn)生感染抵抗。若對(duì)患者治療不及時(shí)，疾病極易進(jìn)展為肝硬，還有少數(shù)患者進(jìn)展肝癌［6］。輸血是引起該疾病的主要路徑，其中80%的HCV是由輸血感染所致［7］。以往臨床主要以干擾素治療慢性丙型肝炎，雖有一定效果，但缺點(diǎn)也較多，用藥毒副作用大，且禁忌證較多。

隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的不斷創(chuàng)新，DAA藥物逐漸廣泛用于臨床，主要是通過靶向特異性抑制HCV生命周期內(nèi)的病毒蛋白［8］。DDD治療方案不僅能夠顯著提高治療效果，且藥物毒副作用較小、適應(yīng)證也明顯增加。索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋+達(dá)拉他韋是現(xiàn)階段臨床常用DDD方案。據(jù)國外研究提示，索磷布韋/達(dá)拉他韋?利巴韋林用于1型慢性丙型肝炎的治療，治療24周后，停藥12周會(huì)達(dá)到99%的SVR，3型慢性丙型肝炎治療24周后，停藥12周會(huì)達(dá)到92%的SVR［9-10］。而本次研究中，2a、3a、3b和6a型慢性HCV感染患者使用索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋/來迪派韋、索磷布韋+達(dá)拉他韋、索磷布韋/維帕他韋+利巴韋林治療后的SVR12為100%。其中本地區(qū)以6a型居多，而以使用索磷布韋/維帕他韋治療為主。這就提示本地區(qū)慢性HCV感染非1型患者以6a型為主，而基于索磷布韋的DDD方案對(duì)其療效確切。治療2周慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者的AST、ALT、TBIL水平和LSM、HCVRNA明顯下降，且治療4周、12周以及停藥12周較治療前均有所下降。這就說明患者治療后，病毒載量減少，肝臟炎癥明顯緩解，肝臟功能也有所改善。此外患者治療期間無明顯不良反應(yīng)，這就說明基于索磷布韋的DAA方案治療安全性較高

綜上所述，基于索磷布韋的DAA方案治療中國成年慢性HCV感染非2a、3a、3b和6a型患者療效顯著，且治療階段安全性較高。