(-)-N-芳硫基樟腦內磺酰胺的合成及其與β-酮酯的反應

姜 亮, 陳甫雪

(北京理工大學 化學與化工學院，北京 102488)

有機含硫化合物不僅廣泛存在于天然產物、生物活性分子和藥物分子中，而且作為配體、手性輔基、有機催化劑、試劑和合成中間體被應用于有機合成領域[1-3]。因此，不對稱合成有機硫化物過去十幾年吸引眾多合成化學工作者的關注。其中，不對稱親電硫化反應是最直接、最有效合成手性硫化合物的策略之一。

Scheme 1

Scheme 2

迄今為止，醛[4]、氧化吲哚[5]、β-酮酯[6]、氮雜內酯[7]與親電性巰基試劑的不對稱芳硫化反應，已經被相關研究者報道。2005年，J?rgensen[8]報道了第一例金雞納堿衍生物催化反應，實現了高對映選擇性β-酮酯的不對稱芳硫化取代反應。隨后，Togni等[9]報道了有機金屬絡合物催化β-酮酯的不對稱芳硫化反應。最近，Luo課題組[10]以脯氨酸衍生的手性仲胺為有機小分子催化劑，實現了非環狀β-酮酯的不對稱芳硫化反應。在新型陽離子硫試劑領域，本課題組[11-13]和Shen課題組[14-15]報道親電性“N—S”試劑的合成及應用。

為深入研究該類反應中手性誘導機制，并期望籍此設計高效不對稱催化劑體系[16]，本以(1S)-(-)-2,10-樟腦內磺酰胺為手性骨架，合成一系列芳硫基試劑1a～1c，并將其應用于β-酮酯的不對稱芳硫化反應(Scheme 1～2)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀；KRUSS P8000型數字旋光儀；Brucker Avance 400 MHz型核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；IRAffinity-1s型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent Q-TOF 6520型高分辨質譜儀；LC-20A型高效液相色譜儀。

β-酮酯底物參考文獻方法[17]合成；其余試劑購于Acros, Alfa, Aladdin, Inno Chem，分析純或化學純。

1.2 合成

(1) (1S)-(-)-N-芳硫基樟腦內磺酰胺試劑(1a～1c)的合成通法

氬氣氛圍下，于0 ℃將溶有磺酰氯(10 mmol, 1.0 equiv)的二氯甲烷(2 mL)溶液滴加到裝有對甲基苯硫酚、對甲氧基苯硫酚或對溴苯硫酚(10 mmol, 1.0 equiv)、二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(1.5 mmol, 0.15 equiv)的Schlenk反應瓶中，滴畢，攪拌反應15 min。移除冰浴，恢復至室溫，攪拌1 h；再次將反應液冷卻至0 ℃備用。另取一個100 mL Schlenk反應瓶并用氬氣置換3次，依次向反應瓶中加入(1S)-(-)-樟腦內磺酰胺(10 mmol, 1.0 equiv)、二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(13 mmol, 1.3 equiv)，冷卻至0 ℃；將第一個反應瓶中的混合物緩慢滴加到裝有(1S)-(-)-樟腦內磺酰胺的反應液中，滴畢，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=20:1]純化得白色固體1a～1c。

(2)β-酮酯的不對稱芳硫化反應

于25 mL的Schlenk反應管中，依次加入底物β-酮酯(0.1 mmol, 1.0 equiv)、甲苯(1 mL)、 (1S)-(-)-N-芳硫基樟腦內磺酰胺(1a～c， 0.12 mmol, 1.2 equiv)和碳酸鉀(0.1 mmol, 1.0 equiv)反應48 h，薄層色譜(TLC)監測。反應結束后，經層析柱分離，用洗脫劑V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=20：1純化，獲得目標產物3a～3l。

表1 (1S)-(-)-N-芳硫基基樟腦內磺酰胺與β-酮酯反應的手性誘導效率a

1-氧-2-對甲苯硫基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯(3j)：黃色油狀物30.0 mg,收率92%, 0%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3, 298K)δ: 7.76(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.56(td,J=7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39～7.32(m, 4H), 7.05(d,J=7.8 Hz, 2H), 4.23(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.86(Jab=17.7 Hz, 1H), 3.30(Jab=17.7 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 196.9, 168.9, 151.0, 140.0, 136.4, 135.4, 134.4, 129.6, 128.0, 126.5, 126.0, 125.2, 63.8, 62.6, 39.3, 21.3, 14.1; IR(KBr)ν: 2982, 1714, 1261, 750 cm-1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C19H19O3S{[M+H]+}327.1049, found 327.1051; HPLC(Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH=95∶5, 流速1 mL/min), 保留時間: 11.939 min(major), 13.006 min(minor)。

Scheme 3

2 結果與討論

2.1 手性誘導效果的影響因素

添加劑、堿、溶劑、溫度、試劑結構等因素對β-酮酯的不對稱α-芳硫化反應的手性誘導效率的影響結果見表1。

如表1所示，無任何添加劑(Entry 1)，Lewis酸如Zn(OTf)2、 Me3SiOTf(Entries 2～3)、有機堿(DMAP，對二甲基氨基吡啶，Entry 8)、手性堿(qunidine， Entry 9)等，均不能促進反應或對反應促進作用很弱。無機堿(K2CO3、 Cs2CO3、 K3PO4、 Li2CO3)能促進該反應，以31%～68%收率和16%～39%ee的對映選擇性獲得目標化合物3a(Entries 4～7)。無機堿的堿性強弱與反應的速率有關，但和產物的對映選擇性并無明顯關聯，碳酸鉀表現出最好的對映選擇性為39%ee(Entry 4)。添加劑的用量顯著影響產物的收率，但對目標產物的對映選擇性無明顯影響(Entries 4, 10, 11)。

隨后，以碳酸鉀為堿，考察了溶劑對反應的影響。極性溶劑有利于加快反應速度，目標產物的收率高(Entries 12～13)，但質子型溶劑可能會促進手性試劑解離而導致產物的對映選擇性顯著下降(Entry 14)。甲苯為最合適的溶劑，產物的收率為91%、對映選擇性為40%ee(Entry 15)。降低溫度僅影響反應速率，對產物的對映選擇性無明顯影響(Entry 15 vs 16)。最后，研究了不同取代基的手性芳硫基試劑對對映選擇性的影響(Entries 15， 17～18)， (1S)-(-)-N-對甲基苯硫基樟腦內磺酰胺表現出最佳收率91%，對映選擇性為40%ee。

反應最優條件為：(1S)-(-)-N-對甲基苯硫基樟腦內磺酰胺為試劑、碳酸鉀為催化劑、甲苯為溶劑、室溫反應。

2.2 底物結構的影響

將篩選的最優條件應用到環狀β-酮酯類底物2a～2l來探究手性試劑的適用性，考察底物結構對手性誘導效果的影響，結果見Scheme 3。

如Scheme 3所示，六元環底物酯基位阻增加時，目標產物的對映選擇性從40%ee降低到29%ee(3a～3c)。底物芳環含有吸電子基團時，產物的收率降低至44%～85%(3d～3f)；底物引入供電子基團時，產物產率在90%～95%(3g～3i)。芳環取代基的電子效應顯著影響反應收率，含有給電子基團的反應活化能低，收率高；但對產物的對映選擇性影響較小。五元環類底物的反應收率高，但乙酯產物的ee值為0，不過酯基位阻增加為金剛烷基時，產物的對映選擇性提高至24%ee(3j～3l)。這可能是五元環β-酮酯烯醇化活性中間體比六元環底物具有更大的環張力，反應活性高，產物的收率高。綜上所述，該試劑對底物適用范圍較好，產率高，但對映選擇性一般。產物3b的絕對構型是通過對比文獻報道該化合物的旋光度符號而確定為R構型[18]，其它產物的構型根據相似反應機理推導確定。

首次以61%～72%收率合成手性親電性陽離子(-)-N-芳硫基磺酰胺類試劑(1a～1c)，并將其應用于β-酮酯的不對稱α-芳硫化反應，獲得優異的產率和中等的對映選擇性。以K2CO3為堿，在甲苯溶劑中攪拌反應，底物適應范圍較好，五元環、六元環β-酮酯的不對稱α-芳硫化反應的收率高達97%，但對映選擇性最高僅40%ee。本研究為深入認識“N-S”陽離子試劑的手性誘導機制提供了數據，也為后續設計合成該類手性試劑、以及不對稱催化反應提供了有益線索。