新型水楊酮拼接手性烯胺類化合物的高效合成

楊 瑤, 張 磊, 黃 雄,2, 劉仁明, 劉雄利, 彭禮軍*

(1. 貴州大學 西南藥食兩用資源開發利用技術國家地方聯合工程研究中心，貴州 貴陽 550025； 2. 永康市第二中學，浙江 金華 321300)

水楊酮拼接烯胺類化合物可以作為黃酮的重要合成中間體[1-10]，還能作為C—N 或C—S 烏爾曼偶聯反應的重要配體[11-13]。目前，合成水楊酮拼接烯胺類化合物的主要方法是通過鄰羥基苯乙酮(水楊酮)和N,N-二烷基甲酰胺二甲縮醛發生縮合反應得到[14-18]。通過文獻檢索發現至今為止未見手性的水楊酮拼接烯胺類化合物報道。因此，發展新的方法合成多樣性的手性水楊酮拼接烯胺類化合物，可以為天然產物的全合成及其衍生物的合成提供多樣性的合成子或者作為催化劑手性配體，對有機催化和藥物化學領域具有重要的價值。

在實驗室前期工作基礎上，本文以高親電性的色酮-3-甲酸(1)與親核性的手性仲胺胺(2)為原料，在無催化劑條件下，在氯仿溶劑中于室溫下發生Michael加成/脫羧/開環反應，合成了11個新型的水楊酮拼接手性烯胺類化合物(3a～3k， Scheme 1),產率72%～91%,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定了化合物3a和3i的結構。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入57.0 mg 色酮-3-甲酸1a(0.30 mmol)， 40.4 mg 手性仲胺2a(0.40 mmol)和2.0 mL氯仿溶液，攪拌下反應24 h(TLC檢測)。直接上樣經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)= 5/1]純化得60.0 mg化合物3a。

用類似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黃色固體,m.p.149.3～149.5 ℃,產率81%;1H NMRδ: 1.75(s, 1H), 1.95(s, 3H), 3.20(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.55(s, 1H), 3.66～3.73(m, 2H), 3.97(br s, 1H), 5.57(d,J=11.6 Hz, 1H), 6.67～6.70(m, 1H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.19～7.27(m, 1H), 7.43～7.50(m, 1H), 8.05(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.87(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 46.9, 63.2, 63.5, 90.4, 117.0, 117.1, 119.3, 127.4, 132.9, 150.0, 161.7, 190.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NNaO3{[M+Na]+}270.1101, found 270.1107。

3b: 淡黃色固體, m.p.158.5～159.4 ℃,產率82%;1H NMRδ: 1.78～1.79(m, 1H), 1.94～2.04(m, 3H), 3.25～3.36(m, 2H), 3.55～3.77(m, 4H), 5.49(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.76～6.80(m, 1H), 6.96～7.01(m, 1H), 7.13～7.16(m, 1H), 8.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.53(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 47.1, 63.3, 63.6, 90.2, 112.5(d,JCF=23.1 Hz), 117.9, 118.0, 119.0, 119.1, 120.1(d,JCF=24.3 Hz), 127.8, 129.9, 150.3, 153.8(d,JCF=235.1 Hz), 157.7, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16FNNaO3{[M+Na]+}288.1006, found 288.1007。

3c: 淡黃色固體,m.p.107.2～107.4 ℃,產率76%;1H NMRδ: 1.77～1.78(m, 1H), 1.93～2.02(m, 3H), 3.28～3.36(m, 2H), 3.54～3.58(m, 1H), 3.68～3.77(m, 3H), 5.50(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.57(s, 1H), 8.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.83(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 47.2, 63.2, 63.6, 90.2, 108.8, 119.0, 120.7, 129.6, 135.5, 150.4, 160.6, 188.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16BrNNaO3{[M+Na]+}348.0206, found 348.0208。

3d: 淡黃色固體, m.p.152.9～153.2 ℃,產率82%;1H NMRδ: 1.79(s, 1H), 1.98(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.25(s, 1H), 3.31(s, 1H), 3.57～3.59(m, 1H), 3.69～3.75(m, 3H), 5.58(d,J=9.2 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 8.05(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.61(br s, 1H);13C NMRδ: 20.6, 23.3, 27.4, 48.0, 64.3, 64.5, 91.5, 117.8, 120.0, 127.0, 128.3, 128.9, 131.0, 134.9, 150.8, 160.5, 191.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H19NNaO3{[M+Na]+}284.1257, found 284.1257。

3e: 淡黃色固體, m.p.179.2～180.0 ℃;產率86%;1H NMRδ: 1.76(s, 1H), 1.89～1.96(m, 3H), 2.23(s, 3H), 3.21(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.55～3.57(m, 1H), 3.66～3.73(m, 2H), 3.94(br s, 1H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.03(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.85(br s, 1H);13C NMRδ: 20.7, 22.3, 26.4, 46.9, 63.3, 63.4, 90.3, 116.9, 117.2, 118.4, 127.3, 127.8, 129.9, 144.1, 149.5, 161.8, 189.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H19NNaO3{[M+Na]+}284.1257, found 284.1262。

Scheme 1

3f: 淡黃色油狀液體,產率79%;1H NMRδ: 1.13(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.77(s, 1H), 1.95～1.97(m, 3H), 2.73～2.79(m, 1H), 3.28(s, 1H), 3.33(s, 1H), 3.57(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.67～3.75(m, 3H), 5.65(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.78(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.37(s, 1H), 8.10(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.65(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 23.2, 26.5, 32.4, 47.1, 63.3, 63.4, 90.4, 116.9, 118.8, 124.8, 131.1, 137.3,149.8, 159.7, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C17H23NNaO3{[M+Na]+}312.1570, found 312.1570。

3g: 淡黃色固體, m.p.224.1～224.7 ℃,產率73%;1H NMRδ: 1.79(s, 1H), 1.97～1.98(m, 3H), 2.25(s, 3H), 3.27(s, 1H), 3.35(s, 1H), 3.58(d,J=6.5 Hz, 1H), 3.69～3.76(m, 3H), 5.46(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.38(s, 1H), 8.04(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.70(br s, 1H);13C NMRδ: 19.5, 22.3, 26.4, 47.1, 63.3, 63.6, 90.1, 118.2, 119.0, 122.3, 127.0, 141.5, 150.0, 160.1, 188.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H18ClNNaO3{[M+Na]+}318.0867, found 318.0862。

3h: 淡黃色固體, m.p.111.5～112.2 ℃,產率72%;1H NMRδ: 1.27～1.30(m, 1H), 1.61～1.68(m, 1H), 1.94～1.99(m, 1H), 2.07～2.05(m, 1H), 3.06～3.34(m, 3H), 4.59(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.57(d,J=13.4 Hz, 1H), 6.68～6.72(m, 1H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.17～7.31(m, 11H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.80(br s, 1H);13C NMRδ: 21.9, 27.2, 52.4, 69.2, 79.8, 90.6, 116.9, 117.1, 119.4, 125.9, 126.2, 126.6, 126.9, 127.1, 127.3, 127.5, 132.8, 142.6, 151.8, 161.8, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25NNaO3{[M+Na]+}422.1727, found 422.1723。

Scheme 2

3i: 淡黃色固體, m.p.212.7～213.5 ℃,產率91%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 00.99～1.07(m, 1H), 1.70～1.79(m, 1H), 2.09～2.14(m, 1H), 2.32～2.43(m, 1H), 2.46～2.52(m, 1H), 3.18～3.24(m, 1H), 4..91(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.94～6.98(m, 1H), 7.09～7.11(m, 1H), 7.47～7.58(m, 11H), 7.86(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 14.43(br s, 1H);13C NMRδ: 20.8, 25.6, 46.9, 69.7, 81.8, 89.8, 116.2, 116.6, 119.0, 125.9, 126.2, 126.6, 126.7, 127.6, 127.9, 132.1, 139.9, 140.2, 151.4, 161.5, 189.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H33NNaO3Si{[M+Na]+}494.2122, found 494.2126。

3j: 淡黃色固體, m.p.228.3～229.1 ℃,產率87%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 0.99～1.06(m, 1H), 1.70～1.79(m, 1H), 2.09～2.14(m, 1H), 2.32～2.40(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.50～2.56(m, 1H), 3.19～3.26(m, 1H), 4.91(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.47～7.58(m, 11H), 8.53(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.20(br s, 1H);13C NMRδ: 0.0, 19.1, 20.8, 25.6, 46.9, 69.7, 81.8, 89.8, 166.3, 118.6, 125.1, 125.9, 126.2, 126.6, 126.7, 127.6, 127.9, 133.0, 140.0, 140.3, 151.3, 159.2, 189.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H35NNaO3Si{[M+Na]+}508.2278, found 508.2275。

3k: 淡黃色固體, m.p.272.5～273.4 ℃,產率87%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 0.99～1.13(m, 1H), 1.72～1.80(m, 1H), 2.10～2.16(m, 1H), 2.33～2.44(m, 1H), 2.45～2.51(m, 1H), 3.18～3.25(m, 1H), 4.91(d,J=8.8 Hz, 1H), 5.73(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.06～7.09(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.48～7.58(m, 10 H), 7.68(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.56(d,J=12.4 Hz, 1H), 14.74(br s, 1H);13C NMRδ: 0.0, 20.8, 25.6, 47.0, 69.9, 81.8, 89.5, 117.9, 119.5, 119.6, 125.8, 125.9, 126.3, 126.7, 126.8, 127.6, 127.7, 127.9, 139.8, 140.1, 151.7, 162.3, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H32BrNNaO3Si{[M+Na]+}572.1227, found 572.1225。

2 結果與討論

2.1 合成

在無催化劑條件下，對反應底物進行了擴展。實驗結果表明，該反應活性較高，TLC檢測24 h內能反應完全,最終手性化合物3的產率為72%～91%。其中，不論是吸電子取代，還是給電子取代的色酮-3-甲酸1，反應活性均較高。此外，各種手性仲胺2，例如大位阻的OTMS取代的脯氨醇2c也能很好的參與反應，生成化合物3i～3k的產率較高(87%～91%)。從核磁譜圖分析，該反應產物主要為反式異構體，不存在順式異構體產物。其原因可能是反式異構體更穩定。然而，采用3-位不含羧酸活化的色酮作為底物，該反應不能進行，可能是因為色酮環具有類芳香性，3-位沒有吸電子取代的色酮，親電性較差。

2.2 化合物3a和3i的單晶制備

在無水乙醇溶劑中對化合物3a和3i進行了單晶培養，分析了白色晶體3a(CCDC: 2119469)和3i(CCDC: 2119470)的結構。圖1為化合物3a和3i的單晶結構。由圖1分析可知，化合物3a屬monoclinic晶系，P21/c空間群，晶胞參數a=11.6052(11) ?，b=8.1337(8) ?，c=13.7625(17) ?，α=90°，β=93.948(10)°，γ=90°；化合物3i屬triclinic晶系，P1空間群，晶胞參數a=9.3645(2) ?，b=10.4700(3) ?，c=13.9402(4) ?，α=80.007(2)°，β=73.477(2)°，γ=77.869(2)°。

圖1 化合物3a和3i的單晶結構

2.3 反應機理

在本實驗和文獻基礎上[19-21]，推測該反應機理如Scheme 2所示：色酮-3-甲酸1與手性仲胺2首先發生Michael加成反應得到手性中間體A,手性中間體A不穩定，繼續發生脫羧反應得到手性中間體B，手性中間體B最后發生開環反應，轉化為終產物水楊酮拼接手性烯胺類化合物3。

3 結論

合成了11個未見文獻報道的水楊酮拼接手性烯胺類化合物3a～3k，產率72%～91%。該方法不需要任何催化劑，利用色酮-3-甲酸的高親電性和手性仲胺的氮原子的親核性發生Michael加成反應，生成的手性中間體不穩定，發生開環反應，得到最終產物水楊酮拼接手性烯胺類化合物3，可以為天然產物的全合成提供多樣性的合成子或者作為催化劑手性配體。