中醫藥治療視網膜靜脈阻塞的用藥規律研究

農吉曉 黃慕槿 唐勇華 劉雅玲　

中醫藥治療視網膜靜脈阻塞的用藥規律研究

農吉曉1黃慕槿1唐勇華2劉雅玲1

（1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000）

目的：采用數據挖掘技術探討中醫藥治療視網膜靜脈阻塞的用藥規律。方法：檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）三大數據庫，檢索時間限定為2000年1月1日至2020年12月31日之前，設定相關主題或關鍵詞進行檢索，使用Note Express建立文獻數據庫，閱讀全文并根據納入及排除標準提取相關數據錄入Microsoft Excel，再采用SPSS 26.0軟件分析記錄藥物的使用頻次、藥性、功效、性味歸經、聚類分析。通過IBM SPSS Modeler 18.0軟件高頻藥物進行關聯規則分析。結果：最終篩選出符合條件的核心文獻112篇，納入方劑共163首，共涉及中藥174味。其中高頻中藥有33味（頻次≥15次），依次為當歸、赤芍、地黃、川芎、丹參等。藥物功效以補虛藥、止血藥及清熱藥為主；其藥性以寒為主；藥味多甘苦。臟腑歸經多為肝經、肺經、心經。當歸為所有藥物中使用頻次最多的藥物，在RVO治療中占據重要位置。關聯分析中支持度最強的組合是“桃仁-紅花”，核心藥物聚類分析出5首新方。結論：RVO中藥治療的總體用藥特點以活血通絡、理氣化瘀為基本大法，輔以止血、利水滲濕、益氣等治法。

視網膜靜脈阻塞；數據挖掘；中藥；用藥規律；聚類分析

引言

視網膜靜脈阻塞（Retinal vein occlusion，RVO）是常見的急發致盲眼病，其發病率僅次于糖尿病視網膜病變[1]，主要體征為眼底出血及黃斑水腫，累及黃斑部則引起視功能下降[2]。臨床中多分為視網膜中央靜脈阻塞（Central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（Branch retinal vein occlusion，BRVO）。該病在中醫學中屬“絡瘀暴盲”“視瞻昏渺”“血證”等范疇[3]，但由于RVO的中醫病因病機較為復雜，各家各執其說[4]，其選方用藥及治療方式尚無統一標準，目前國內臨床上多采用中西醫結合治療[5]。中藥治療RVO因具有不良反應少、價格低廉等優點，在臨床上已有較多相關報道，故本研究在此基礎上對近20年來三大文獻數據庫里中醫藥治療視網膜靜脈阻塞的核心期刊文獻進行整理，并挖掘其組方的用藥規律，總結其用藥模式或規律，以期為臨床治療提供一些診治的思路及方法。

1 材料與方法

1.1 文獻來源

文獻選擇中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、維普中文期刊（VIP）進行檢索，檢索時間為2000年1月1日至2020年12月31日，檢索過程詳見表1。

1.2 納入標準

（1）診斷為RVO的內含中醫方劑的臨床研究文獻；（2）核心期刊文獻；（3）文獻內的方劑中藥味具體、完整；（4）同一中藥方劑的多篇文獻只納入 1 篇。

1.3 排除標準

（1）學位期刊、會議論文、報紙報道；（2）綜述類、動物實驗類文獻；（3）重復題錄；（4）普通期刊文獻；（5）方劑用藥不全者；（6）其他制劑，如膠囊劑、丸劑、注射劑等。

1.4 中藥規范化處理

參考鐘贛生主編的新世紀（第四版）全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[6]及《中華人民共和國藥典》（2020年版）[7]對所選處方中的中藥進行規范化處理。同種藥物不以生產地域、炮制方式、異名、別稱區分，均規范為統一藥名，如田三七、參三七、三七粉規范為三七；云苓、云茯苓統稱為茯苓；但對于性味、功效差異較大者，仍記錄為不同藥物，如地黃（生地黃）與熟地黃；去除藥性、藥味中的修飾詞語，如微寒、大寒歸為寒；微苦、微甘歸為苦、甘等。

1.5 數據處理與統計分析

使用Note Express建立文獻數據庫，閱讀全文并根據納入及排除標準提取相關數據錄入 Microsoft Excel，再采用SPSS 26.0軟件分析記錄藥物的使用頻次、藥性、功效、性味歸經、聚類分析。通過IBM SPSS Modeler 18.0軟件高頻藥物進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 文獻篩選及數據提取結果

三大數據庫共檢索出文獻2652篇，使用Note Express去除重復目錄，按照納入、排除標準進行篩選，最終篩選出符合條件的核心文獻112篇，納入方劑共163首。

2.2 藥物頻次分析

163首方劑共涉及174味中藥，用藥頻次共計1840次，對其進行頻次統計，可以得到治療RVO的中藥中共有33味高頻中藥（頻次≥15次），由高到低依次為當歸、赤芍、地黃、川芎、丹參等，具體結果見表2。

表2 高頻藥物使用頻次分析表

注：頻次為163首方劑中該藥物出現的次數；使用頻率=頻次/方劑數×100%

2.3 中藥功效分類統計

全國高等中醫院校教材《中藥學》（十三五版）按功效將中藥分為21類。統計結果顯示，中藥治療RVO的174味藥物共分為17類，使用頻次居前3位的藥物種類分別是補虛藥、止血藥及清熱藥。詳見表3。

表3 中藥功效分類統計

2.4 中藥性味歸經統計

中藥按藥性可分為寒、熱、溫、涼、平五性，其中使用頻次最高為寒性藥（微寒）、溫性藥（微溫），如圖1所示。按藥味可分為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀七味，使用頻次最高的為甘味（微甘）、苦味（微苦），如圖2所示。歸經頻次排前5位的為肝經、肺經、心經、脾經及腎經，如圖3所示。

圖1 中藥藥性統計

圖2 中藥藥味統計

圖3 藥物歸經統計

2.5 高頻藥物關聯規則分析

使用IBM SPSS Modeler18.0軟件中的Apriori算法進一步挖掘174味藥物間的配伍關系，設置條件為：最低支持度10%，最小置信度90%，最大前項數為5，提升度大于1，對藥物進行關聯規則分析。根據Apriori算法，一共產生372條規則，關聯規則如表4、表5、表6、表7所示。網絡展示圖為33味高頻藥物的關聯度，如圖4所示，其中線條粗細表示藥物之間的關聯度，越粗表示關聯度越強。

表4 高頻用藥二項關聯規則分析結果

表5 高頻用藥三項關聯規則分析結果

表6 高頻用藥四項關聯規則分析結果

表7 高頻用藥五項關聯規則分析結果

圖4 高頻藥物組合網絡

2.6 高頻藥物聚類分析

運用SPSS Statistics 26.0對33味高頻藥物（頻次≥15次）使用組間連接的聚類分析方法，將藥物分為5類，樹狀圖圖5所示。根據其結果結合臨床經驗，得到5首治療RVO的新處方，如表8所示。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表8 中醫藥治療視網膜靜脈阻塞的新處方

3 討論

視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種較為復雜的內障眼病。祖國醫學認為該病發病急驟，可致視力突然下降，嚴重者甚至失明，歸屬“絡瘀暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，在中醫眼科中屬于典型的血瘀證。該病癥見眼部外觀端好，眼底靜脈血管迂曲擴張致血流淤滯，進一步可出現出血和水腫等癥狀。雖然RVO的中醫病因病機較為復雜，但是其主要病機[8]為眼內脈道阻塞，血離于其經。其基本病理產物為“血瘀”，且血瘀貫穿整個病程始終，故治療上以活血化瘀通絡為基本法則。且該病日久其血瘀與水飲互結，使病情纏綿不愈，視功能無法恢復，如《血證論》提到的“血積既久，其水乃成”，故化濕利水之法在該病的治療中亦不可輕視。本研究發現治療RVO的藥物多歸于肝經，肝“其職主藏血而攝血”，具有貯藏血液、調節血量和預防出血等機能，故在治療RVO時善用肝經藥以治“血證”。藥物以寒為主，其次為溫、平，藥物的藥味多甘苦。

本研究對藥物使用頻次分析發現，頻數在前10位的藥物依次為當歸、赤芍、地黃、川芎、丹參、三七、桃仁、茯苓、紅花、蒲黃。其中當歸、赤芍、川芎、丹參、三七、桃仁、紅花、蒲黃均具有活血化瘀通絡的功效，其組成包含了桃紅四物湯[9]、血府逐瘀湯等主要藥物，與本病治療大法基本相符。出現頻次最高的藥物為當歸，其味甘辛，性溫，入心、肝、脾經，為補血活血要藥，在現代藥理研究[10-12]中有抗氧化、收縮血管及增加血流量的作用。由圖4可得知，高頻藥物組合網絡以當歸為中心，進一步突顯出當歸在RVO治療中的重要性。其次為赤芍，其味苦，性微寒，歸肝、脾經，為肝家血分要藥，繆希雍認為“木芍藥色赤，赤者主破散，主通利，專入肝家血分，散惡血，逐賊血……”，現代藥理研究[13,14]中赤芍有抗血栓形成、抗血小板聚集及降血脂和抗動脈硬化的作用。頻次排第3位的是地黃，其性寒，微苦微甘，最善清熱涼血、化瘀血、生新血，是滋補肝腎之要藥。此外RVO患者多有眼底出血、水腫等癥狀，屬肝腎虧虛，虛火上炎，血熱灼津成瘀，瘀滯脈絡而外溢所致。故在治療過程中加入涼血止血的藥物以減緩或穩定眼底出血、滲出的發展[15]。其余高頻藥物治療功效均以補益、止血、清熱及活血為主，其次輔以利水滲濕、理氣等，如丹參的活性成分——丹參多糖[16]具有抗氧化、免疫調節等藥理作用，可改善眼底視網膜缺血缺氧狀態。本研究藥物頻次分析基本符合RVO的病因病機特點及基本治療原則。

本研究通過適當的參數設置，對174味藥物進行關聯規則分析，挖掘出了治療RVO支持度較高的關聯藥物組合。如二項關聯規則分析結果依次為“桃仁-紅花”“赤芍-桔?！薄暗攸S-桔梗”“當歸-桔梗”及“當歸-柴胡”，其中治療RVO的常用藥對桃仁-紅花[17]、當歸-柴胡常相須為用，在臨床中治療多種瘀血阻滯病證。三項關聯規則支持度最高為“赤芍-枳殼-地黃”；在四項關聯規則核心組合有“桃仁-枳殼-紅花-赤芍”；在五項關聯規則支持度為“桃仁-柴胡-紅花-川芎-赤芍”。以上藥物組合功效多屬活血化瘀、理氣通絡；藥物多數為經典名方四物湯或血府逐瘀湯的關鍵藥物。其余治療RVO的藥物常用核心組合多有涼血止血、理氣化痰等功效，因此病多發于有高血壓病史的年老人，其機體多屬肝腎虧虛或陰虛火旺，致使虛火上炎干擾目竅而病生，疾病發展至中后期則痰濕內生，凝滯血瘀而脈絡不通，故強調早期涼血止血的重要性及對中晚期出現的痰、瘀等病理產物的治療方法。亦強調了調理氣機的關鍵作用，故多在活血化瘀藥物中加入理氣益氣藥。

對33味高頻藥物進行聚類分析，組合得到5首新方，并可以藥物組合測證，在治療時可根據需要對其加減。新方1為“紅花-川芎-當歸-赤芍-枳殼-桔梗-柴胡-牛膝-地龍-地黃”組合，方以活血化瘀，疏肝理氣為主，可用于治療氣滯血瘀型RVO。新方2為“牡丹皮-白茅根-蒲黃-墨旱蓮-丹參-郁金-葛根”組合，以養陰生津，涼血止血為主要功效，重在治療RVO早期陰虛火旺較重的血熱出血癥患者。新方3為“三七-陳皮-茺蔚子-川牛膝-車前子”組合，方以化痰散結，活血利水為主，用于中晚期痰瘀互結型RVO。新方4為“澤瀉-豬苓-茯苓-白術-黨參-黃芪”組合的主要功效為益氣健脾，利水滲濕，適用于脾氣兩虛型，眼底水腫滲出較明顯的RVO患者，其中黃芪、黨參是治療氣虛血瘀之良藥。新方5為“白芍-枸杞子-甘草-梔子”組合治療，功效以清熱滋陰明目為主，適用于早期肝腎虧虛型RVO，其中枸杞子可益精填髓，補血明目，善滋肝腎之陰，為平補肝血腎精之良藥。以上5個新方，可在實際使用過程中結合中醫整體觀念、辨證論治的思想，根據患者病情變化加減或組合其方可運用到各期各證型的RVO中。

4 結束語

本研究基于數據挖掘技術總結得出，RVO中藥治療的總體用藥特點以活血通絡，理氣化瘀為基本大法，輔以止血、利水滲濕、益氣等治法。其藥性以寒為主；藥味多甘苦。臟腑歸經多為肝經、肺經、心經。當歸為所有藥物中使用頻次最多的藥物，在RVO治療中占據重要位置。關聯分析中支持度最強的組合是“桃仁-紅花”，核心藥物聚類分析出5首新方，RVO在臨床中多屬虛實夾雜，故用藥需注重“扶正祛邪”之原則，在使用時可根據患者病情變化加減其方。本研究對112篇核心文獻進行數據挖掘，發現了各地中醫醫家在治療RVO中的中藥運用模式或規律，其研究結果可為臨床上使用中醫藥治療RVO提供一些參考。但此次研究為文獻的回顧性分析，具有一定時效性、個人經驗性及文獻樣本數量較少、部分文獻年代較久遠等特點，且本研究中的藥物核心組合以及新方的應用價值還需得到臨床療效研究支持，故本研究所得結果還有待進一步分析及驗證。

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Study on the Medication Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Retinal Vein Occlusion

Objective: To explore the medication law of traditional Chinese medicine in the treatment of retinal vein occlusion by data mining technology. Methods: The three databases of CNKI, Wanfang and VIP were searched. The retrieval time was limited from January 1, 2000 to December 31, 2020. The relevant topics or keywords were set for retrieval. The document database was established by Note Express, the full text was read, and the relevant data were extracted according to the inclusion and exclusion criteria and entered into Microsoft Excel, Then SPSS 26.0 software was used to analyze and record the drug use frequency, drug properties, efficacy, sexual and flavor meridians and cluster analysis. The association rules of high-frequency drugs were analyzed by IBM SPSS Modeler 18.0 software. Results: Finally, 112 core literature meeting the conditions were screened out, including 163 prescriptions, involving 174 flavors of traditional Chinese medicine. There were 33 high-frequency traditional Chinese medicines(frequency≥15 times), followed by Angelica sinensis, red peony, Rehmannia glutinosa, Ligusticum chuanxiong, Salvia miltiorrhiza, etc. The drug efficacy is mainly tonic, hemostatic and antipyretic drugs; its medicinal properties are mainly cold; the medicine tastes bitter and sweet. Zang Fu meridians are mostly liver meridians, lung meridians and heart meridians. Angelica sinensis is the most frequently used drug among all drugs and occupies an important position in RVO treatment. The combination with the strongest support in association analysis is "peach kernel-safflower", and five new prescriptions are obtained by cluster analysis of core drugs. Conclusion: The overall medication characteristics of RVO traditional Chinese medicine treatment are based on the basic principles of activating blood and dredging collaterals, regulating qi and resolving stasis, supplemented by the therapies of hemostasis, draining water and draining dampness, and tonifying qi.

retinal vein occlusion; data mining; traditional Chinese medicine; medication law; cluster analysis

R774

A

1008-1151(2022)01-0115-05

2021-10-11

農吉曉，女（壯族），廣西中醫藥大學研究生學院在讀碩士研究生，研究方向為中醫五官科。