米力農對心臟搭橋術后心力衰竭患者血管內皮生長因子、心肌酶譜與心功能的影響

楊 光，張 昆，孫風哲，王 俊

(1.濰坊醫學院附屬淄博市第一醫院 心胸外科，山東 淄博 255200；2.中國人民解放軍濟南軍區總醫院 腫瘤科，山東 濟南 250031)

心臟搭橋術是指當一條或多條冠狀動脈嚴重阻塞時通過進行冠狀動脈旁路移植或心臟旁路手術以進行血管重建的手術，該術式為目前公認治療冠心病最有效的方法之一，但術后患者心力衰竭的發生率較高[1-2].心力衰竭可致患者多組織缺血缺氧，神經內分泌系統被激活而釋放出大量的兒茶酚胺等神經遞質對血管內皮功能造成影響[3].而血管內皮功能障礙又可加重心力衰竭形成惡性循環，因此對于此類患者改善血管內皮功能是治療的關鍵[4].米力農為心機磷酸二酯酶抑制劑的一種，為非洋地黃類、非兒茶酚胺類正性肌力藥物，具有正性肌力及擴張血管的作用[5].目前米力農已用于多種類型心力衰竭的治療，但關于該藥物用于心臟搭橋術后心力衰竭的治療的報道較少，因此本研究旨在通過分析米力農對心臟搭橋術后心力衰竭患者血管內皮因子、心肌酶譜與心功能的影響，以期為此類患者的治療提供參考.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2019年10月在我院接受治療的心臟搭橋術后心力衰竭患者84例進行研究.納入標準：①行心臟搭橋手術；②術后住院期間突發胸悶、呼吸困難，雙肺可聞及濕啰音，胸部X線片檢查顯示間質性肺水腫或肺泡性肺水腫；或臨床癥狀不明顯，但B型鈉尿肽水平明顯高于正常值[6]；③神志清醒，智力正常，可配合醫護人員進行相關治療；④患者已獲知情同意.排除標準：①肝腎功能嚴重異常者；②惡性腫瘤的患者；③嚴重心律失常者.采用隨機數字表法將患者分為2組，每組各42例，其中對照組男29例，女13例；年齡42～71歲，平均55.18±4.77歲；BMI指數22～34 kg/m2，平均26.03±3.19 kg/m2；NYHA心功能分級Ⅱ級19例，Ⅲ級17例，Ⅳ級6例.觀察組男32例，女10例；年齡43～74歲，平均54.18±4.77歲；BMI指數22～34 kg/m2，平均26.03±3.19 kg/m2；NYHA心功能分級Ⅱ級17例，Ⅲ級18例，Ⅳ級7例，2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05).

1.2 方法

對照組行常規治療，視患者病情給予吸氧、硝酸酯類、血管經張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、阿司匹林、辛伐他汀、氯吡格雷、皮下注射低分子肝素，靜脈注射利尿劑、小劑量多巴胺0.5～2 μg/(kg·min)持續泵注等常規抗凝、抗血小板、強心、利尿治療.觀察組在此基礎上加以米力農注射液(魯南貝特制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10970051，規格為5 mL：5 mg)靜脈注射，先給予 25 μg/kg 的負荷劑量，在 10 min 內緩慢靜脈注射，后以 0.25 μg/(kg·min)的維持劑量持續靜脈泵注 24 h，每日給藥量控制在 1.13 mg/kg 以內，治療期間視患者耐受程度調節劑量.2組均在治療一周后進行療效評價.

1.3 評價指標

比較2組患者臨床療效、血管內皮生長因子、心肌酶譜、心功能及不良反應.(1)療效評價標準：顯效：患者水腫、喘息、呼吸困難等癥狀基本消失，心肌酶譜及心功能等指標恢復正常；有效：患者水腫、喘息、呼吸困難等癥狀明顯改善，心肌酶譜及心功能等指標部分正常；無效：癥狀、體征及實驗室指標未見改善甚至加重[6].(2)血管內皮生長因子及心肌酶譜：在治療前及療程結束后抽取患者外周靜脈血 2 mL，采用酶聯免疫吸附法對患者血管內皮生長因子、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinases，CK)、肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)進行檢測.(3)心功能指標：在治療前及療程結束后采用彩色多普勒超聲心動圖對患者左心室射血分數(left ventri-cular ejection fraction，LVEF)、左室舒張早期快速充盈和舒張晚期充盈的峰值比(E/A值)、心輸出量(cardiac output，CO)進行檢測.(4)不良反應：記錄2組患者治療期間不良反應發生情況.

治療前2組患者血管內皮生長因子(108.73±24.09：104.11±25.18)ng/L、LDH(170.35±33.28 vs 168.14±35.71)U/L、CK(65.19±17.29 vs 62.03±16.90)U/L及CK-MB(63.29±10.63 vs 62.77±11.06)U/L差異無統計學意義(P>0.05).治療后觀察組血管內皮生長因子高于對照組(159.31±38.96 vs 135.29±31.75)ng/L，LDH(122.06±23.81 vs 149.30±26.17)U/L、CK(33.10±10.69 vs 47.26±13.25)U/L及CK-MB(30.92±10.03 vs 44.25±12.08)U/L均低于對照組(P<0.05).治療前2組LVEF(42.19±5.27 vs 41.53±5.12)%、E/A(0.70±0.22 vs 0.72±0.19)及CO(4.41±0.68 vs 4.39±0.71)L/min差異均無統計學意義(P>0.05).治療后觀察組LVEF(48.90±6.11 vs 45.73±5.82)%、E/A(1.25±0.31 vs 0.94±0.23)及CO(6.12±1.10 vs 5.29±1.03)L/min水平均高于對照組(P<0.05).對照組共出現3例(7.14%)不良反應，觀察組共出現5例(11.90%)不良反應，2組比較差異無統計學意義(P>0.05).

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為88.09%，高于對照組的69.05%(P<0.05)，見表1.

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者血管內皮生長因子及心肌酶譜比較

治療后2組血管內皮生長因子水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大，治療后2組患者LDH、CK及CK-MB水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表2.

表2 2組患者血管內皮生長因子及心肌酶譜比較

2.3 2組患者心功能指標比較

治療后2組患者LVEF、E/A及CO水平均明顯升高，但觀察組升高更大(P<0.05)，見表3.

表3 2組患者心功能指標比較

2.4 2組患者不良反應發生情況比較

對照組共出現3例(7.14%)不良反應，其中心律失常1例，惡心嘔吐1例，頭痛1例，觀察組共出現5例(11.90%)不良反應，心律失常1例，惡心頭痛1例，頭痛1例，胸痛2例，2組比較差異無統計學意義(P>0.05).

3 討論與結語

心臟搭橋術為臨床常用的冠心病治療術式，當患者出現多支血管病變或嚴重冠心病時心臟搭橋術與冠狀動脈介入治療相比可有效降低再堵塞的發生而降低術后心肌梗死發生率[7-9].但大多心臟搭橋術患者年齡較大，心臟的泵血能力相對于年輕人更薄弱，同時糖尿病、高血壓等并發癥的發生率較高，行心臟搭橋術的患者常伴有冠狀動脈內膜損傷、痙攣等癥狀，不僅可增加血液黏度還可降低血流速度而增加心力衰竭的風險[10].

米力農為心肌磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶活性并升高心肌中的環磷酸腺苷水平，達到提高細胞內鈣離子濃度的作用而增強心肌收縮力和心排量，起正性肌力及擴張外周血管作用而治療心力衰竭[11].本研究結果顯示：觀察組總有效率為88.09%，高于對照組的69.05%(P<0.05)，推測在有常規治療基礎上加以米力農治療可達到協同作用而增強療效.血管內皮生長因子有促進新生血管生成的作用，同時其可促進內皮細胞的有絲分裂而促進心肌重塑[12].另外有研究發現血管內皮生長因子在心肌側支循環建立，改善心肌缺血方面也起關鍵的作用[13].心臟搭橋術后心力衰竭可致機體組織廣泛缺氧，引起體內炎癥反應等應激反應而嚴重影響器官代謝，累及心肌細胞，使其細胞膜的通透性增加，引起LDH、CK及CK-MB釋放于外周循環中而提高血清心肌酶水平[14].本研究結果顯示：治療后兩組血管內皮生長因子水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大，治療后兩組患者LDH、CK及CK-MB水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大(P<0.05)，與相關研究結果相一致[15].關于米力農改善心臟搭橋術后心力衰竭患者血管內皮功能，減少心肌損傷作用機制的報道較少，有研究者通過分析米力農對老年肺心病心力衰竭患者療效時發現，米力農具有提高一氧化氮(NO)，降低內皮素-1(Endothelin-1，ET-1)水平的作用，NO及ET-1為臨床常用于反映局部血流的細胞因子，NO主要起抑制血小板聚集，舒張血管的作用，ET-1則為目前已知具有最強收縮血管作用的活性物質，該研究認為米力農可通過調整上述細胞因子的平衡而達到維持血管彈性的作用以改善心力衰竭患者血管內皮功能，降低心肌負荷而減少心肌損傷[16].同時有研究發現米力農擴張血管功能與腎上腺素β1受體或心肌細胞的鈉鉀ATP酶無關，因而該藥物不會增加心肌耗氧量，其主要通過直接擴張小動脈而降低心臟后負荷，降低左心室充盈壓而達到保護心肌，增加心臟指數的作用，可有效減少心肌受損，降低血清中LDH、CK及CK-MB等心肌酶水平[17].心臟搭橋術后心力衰竭的重要原因在于心臟泵血功能無法滿足機體需要而導致出現心力衰竭的系列癥狀，心肌細胞功能障礙及心肌能量利用不足是重要原因之一[18].LVEF、E/A及CO為臨床上常用的心功能評價指標，主要用于反映心臟的泵血能力，本研究結果顯示：治療后兩組患者LVEF、E/A及CO水平均明顯升高，但觀察組升高更大(P<0.05).這可能與米力農可選擇地抑制磷酸二酯酶，可有效激活鈣離子通道并抑制心肌細胞內cAMP的降解使其水平升高，促進鈣離子內流而恢復心肌細胞的興奮性有關[19].同時該藥物還可直接擴張小動脈，降低心臟前后負荷，改善心室功能，增加心輸出量[20].不良反應方面，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，提示米力農具有較高的安全性，不增加不良反應發生率，所有出現不良反應的患者經對癥治療后均得到控制.

綜上所述，米力農聯合常規治療較單獨使用常規治療可明顯提高心臟搭橋術后心力衰竭患者療效，提高血管內皮生長因子水平，改善心肌酶譜水平及心功能指標且具有較高的安全性.但本研究入選病例不多且為單中心研究，指標選擇也有限，下一步我們將擴大樣本量，增加指標行多中心研究以進一步證實本研究結果.