肺-腸軸：兒童呼吸道感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性

朱文霞 武藝林 劉輝 姜彩妮 霍莉莉

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群，數(shù)目在40萬億左右，其基因總數(shù)約為人自身基因數(shù)目的150倍。從數(shù)據(jù)可以看出腸道菌群是一個非常龐大的群體，因此也被稱作人體的“第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。與人體其他部位的微生物群相比，腸道微生物群具有巨大的細(xì)菌類群和豐富的種類，因此，對人體其他器官、功能的影響也是多種多樣的，從腸道菌群入手治療各類疾病將成為一種新的趨勢。自2019年年末新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情爆發(fā)以來，呼吸道感染成為了最受社會關(guān)注的問題之一，其中免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善的兒童也深受其威脅。因此，本文通過分析近年相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)腸道菌群與兒童免疫發(fā)育及呼吸道感染的相關(guān)性，為使用益生菌等腸道微生態(tài)制劑輔助治療兒童呼吸道感染提供依據(jù)。

一、腸道菌群在人體生命過程的重要作用

腸道菌群一般作為模式識別受體（PRR）參與人體的生命活動，可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的成熟，調(diào)節(jié)腸道中保護(hù)性Ig（如IgA）的分泌，幫助生物體合成維生素和膽汁酸等。這對宿主的免疫反應(yīng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝等多個方面有重要的影響。

盡管腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境沒有直接接觸，但腸道菌群仍可發(fā)揮系統(tǒng)性作用，促進(jìn)器官之間的交流，這主要通過短鏈脂肪酸（SCFA）來完成，如參與細(xì)胞碳水化合物和脂肪酸代謝，通過芳基烴受體調(diào)節(jié)大腦免疫細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，通過長鏈脂酰CoA合成酶1/絲裂原活化蛋白激酶/核因子-κB（ACSL1/MAPK/NF-κB）信號通路，對TNF-α介導(dǎo)的單核細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1具有促進(jìn)作用，從而增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力，并通過作用于2型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）來緩解微生物引起的過敏性肺部炎癥。另外，萬古霉素等抗菌藥物的使用會降低腸道SCFA水平，從而增加過敏性肺部疾病的發(fā)生率。此外，SCFA誘導(dǎo)炎性樹突狀細(xì)胞凋亡，從而影響全身和器官的免疫模式。在人體不同微環(huán)境中，SCFA以不同的存在形式參與生命活動，SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸構(gòu)成，這三者約占所有SCFA的95%。研究表明，乙酸可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力和心臟收縮力，從而影響血壓和心功能。丙酸和丁酸可增強(qiáng)腸道上皮屏障能力，同時對腸道炎癥具有治療作用。丙酸還可減少缺氧誘導(dǎo)肺泡（主要是CD68）和間質(zhì)（CD68和CD163）肺巨噬細(xì)胞的積聚，從而起到減輕肺部炎癥的作用。可見SCFA是腸道菌群全身作用的關(guān)鍵執(zhí)行者，在防御感染、減輕自身免疫性疾病和抗腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用。

二、兒童腸道菌群和免疫系統(tǒng)的動態(tài)發(fā)育

過去認(rèn)為胎兒處于無菌的子宮環(huán)境中。但是，Mishra等利用16S rRNA基因測序技術(shù)對胎兒各器官的微生物進(jìn)行了分析，在孕中期檢測到胎兒腸道、皮膚、胎盤和肺部存在著微弱的微生物信號，并在胎兒組織中發(fā)現(xiàn)了包括葡萄球菌和乳酸桿菌在內(nèi)的幾種活菌株，它們在體外誘導(dǎo)了胎兒腸系膜淋巴結(jié)記憶性T淋巴細(xì)胞的激活，并作為抗原促進(jìn)了胎兒在子宮內(nèi)的免疫發(fā)育。研究結(jié)果表明，即使在胚胎期，胎兒也已經(jīng)與微生物接觸并進(jìn)行了信息交換。受年齡、性別、喂養(yǎng)方式、環(huán)境等影響，新生兒腸道菌種和數(shù)量呈上升趨勢，1歲時嬰兒腸道菌群的數(shù)量迅速增加。自5歲后，兒童腸道菌群多樣性生長速率降低，菌群組成趨于穩(wěn)定，但其數(shù)量和種類仍低于成人。 青春期兒童因受體內(nèi)激素變化的影響，其腸道菌群發(fā)生了改變。較青春期前，青春期兒童在梭菌目、梭菌科及糞桿菌屬占比下降，而伯克霍爾德菌目占比上升，同時安德克菌屬（Adlercreutzia）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、多爾菌屬（Dorea）、梭菌屬（Clostridium）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）的豐度與睪酮水平有關(guān)。兒童腸道菌群的發(fā)育是一個從幼稚到成熟、簡單到復(fù)雜、變化到穩(wěn)定的過程。在這個過程中，腸道菌群不僅作為抗原激活了初始的免疫反應(yīng)，同時其代謝產(chǎn)物經(jīng)過多重途徑，促進(jìn)了兒童免疫機(jī)制的完善。

兒童的免疫系統(tǒng)與成人的免疫系統(tǒng)不同，隨著年齡的變化，其免疫系統(tǒng)處于動態(tài)發(fā)育過程。兒童早期的特異性免疫還不夠完善，更多依賴于非特異性免疫的PRR來識別危險相關(guān)分子模式或病原體相關(guān)分子模式。早在胎兒時期，人體的免疫系統(tǒng)就被激活。Aboussahoud等發(fā)現(xiàn)，PRR和先天免疫Toll樣受體基因在胎兒各個時期均有不同程度的表達(dá)。新生兒的中性粒細(xì)胞比成人少。嬰兒中高水平的IL-6會減少中性粒細(xì)胞的募集，從而減少炎癥的發(fā)生。新生兒的自然殺傷（NK）細(xì)胞對抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）非常敏感，降低了細(xì)胞毒性和IFN-γ的產(chǎn)生，在控制病毒感染中起著重要作用。雖然兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，但是它有獨(dú)特的免疫器官——胸腺。胸腺在胎兒期及新生兒期極其活躍，出生后開始萎縮，直至青春期完全退化。胸腺產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）在生命早期十分活躍，在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，隨著兒童年齡的增長，其功能逐漸減退。在關(guān)于新冠肺炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞的減少程度與病情輕重相關(guān)。兒童由于胸腺及Treg的存在，使得其在抵御新型冠狀病毒（新冠病毒）上有獨(dú)特的優(yōu)勢。因此一些研究者認(rèn)為兒童的免疫系統(tǒng)并非不完美，因?yàn)樵谏脑缙陔A段，這樣的免疫系統(tǒng)可為他們提供保護(hù)。

與成人相比，兒童免疫系統(tǒng)的發(fā)育受外界環(huán)境影響很大，腸道菌群是其中的一條重要途徑。腸道菌群及其產(chǎn)生相關(guān)的SCFA，給嬰兒一定的黏膜免疫刺激作用，并促進(jìn)其免疫系統(tǒng)的成熟。研究顯示，腸段絲狀菌（SFB）檢出率隨年齡的升高逐漸減少，其與腸道黏膜免疫息息相關(guān)，在SFB檢出陽性的兒童中，腸液特異性IgA水平高于陰性的兒童，并且陽性組回腸末端黏膜IL-17A細(xì)胞數(shù)量少于陰性組。由此可見，兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均處于一個動態(tài)發(fā)育的過程中，并且兒童腸道菌群的正常定植對免疫系統(tǒng)健康發(fā)育具有促進(jìn)作用。

三、肺-腸軸

基于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)動態(tài)發(fā)育及腸道菌參與多系統(tǒng)功能發(fā)育的特點(diǎn)，考慮目前呼吸道感染廣受重視，但是現(xiàn)有抗感染治療存在缺陷的情況，由Budden等提出的肺、腸依靠胚胎同源性、免疫通道、神經(jīng)通道等各種途徑相互關(guān)聯(lián)的“肺-腸軸”理論，可成為防治兒童呼吸道感染的一個新的指導(dǎo)方向。

1. 兒童腸道菌群與呼吸道感染具有相關(guān)性

相關(guān)研究表明，腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)肺部的免疫功能。首先，兒童暴露于外界環(huán)境中，微生物菌落逐漸生長，免疫系統(tǒng)不斷暴露于外源抗原，這是免疫系統(tǒng)不斷完善的外界因素，腸道菌群影響兒童的免疫系統(tǒng)，為感染性疾病提供了持續(xù)的病原體。腸道菌群的紊亂可以誘導(dǎo)小鼠對流行性感冒（流感）病毒產(chǎn)生不同的細(xì)胞免疫反應(yīng)，其中Th1和Th2受腸道菌群的影響較大，而Th17則不顯著。動物研究顯示，腸道菌群紊亂的小鼠更易受到呼吸道合胞病毒（RSV）的侵害，導(dǎo)致病毒載量升高，感染加重。感染RSV的嬰兒糞便16S rRNA基因測序結(jié)果表明，中度和重度感染患兒的S247、梭菌、嗅桿菌科（Odoribacteraceae）、乳桿菌和放線菌的豐度高于正常嬰兒，嚴(yán)重RSV患兒的莫拉菌科菌群減少。在兒童哮喘研究中，16S rRNA基因測序結(jié)果表明，哮喘兒童糞便標(biāo)本中的毛螺菌屬（Lachnospira）、韋榮球菌屬（Veillonella）、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium）和羅思菌屬（Rothia）減少，SCFA水平降低，這4種細(xì)菌均與疾病進(jìn)展有關(guān)。研究人員認(rèn)為，這些細(xì)菌的低豐度與3歲之前患哮喘的風(fēng)險有較高的相關(guān)性。在嬰兒支氣管炎的研究中，健康嬰兒腸道中的4個主要菌群為大腸埃希菌（30%）、雙歧桿菌（21%）、腸桿菌/ Veillonella-優(yōu)勢型（22%）和擬桿菌型（28%），而支氣管炎患兒腸道中的主要菌群為腸桿菌（15%）和擬桿菌屬（44%）。因此研究人員推測，擬桿菌屬的主導(dǎo)地位可能使嬰兒患上支氣管炎的風(fēng)險更高。在對兒童反復(fù)呼吸道感染（RRTI）的研究中，RRTI患兒的腸道菌群多樣性呈下降趨勢，變形桿菌、擬桿菌、放線菌、疣狀微生物、特氏彎曲桿菌和腸球菌等有害菌占主導(dǎo)地位，而真細(xì)菌、費(fèi)卡桿菌和雙歧桿菌等有益菌減少。與健康兒童相比，肺結(jié)核兒童的腸道菌群多樣性減少，促炎細(xì)菌普雷沃菌、機(jī)會病原菌腸球菌升高，益生菌雙歧桿菌等減少。腸道菌群與呼吸道感染之間的相互作用很難證明，由于環(huán)境、飲食或遺傳因素引起的腸道菌群波動是否增加了呼吸道感染的風(fēng)險，或者呼吸道感染是否與腸道菌群相關(guān)，這需要進(jìn)一步的研究探討。

可以肯定的是，腸道菌群確實(shí)可以影響兒童的免疫系統(tǒng)，腸道菌群與兒童呼吸道感染之間存在相關(guān)性，因此，在呼吸道感染廣受關(guān)注的當(dāng)下，從腸道菌群著手防治呼吸道感染具有一定的可行性。

2. 基于腸道菌群的兒童呼吸道感染防治

腸道菌群可通過影響免疫系統(tǒng)來預(yù)防呼吸道疾病。一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對照研究顯示，3～10歲學(xué)齡兒童每日補(bǔ)充益生菌可有效降低兒童咳嗽的發(fā)生率和抗生素頻率。在兒童呼吸道感染的治療中，廣譜抗生素的使用可導(dǎo)致新生兒大腸桿菌K1敗血癥的發(fā)病率增加，益生菌療法可誘導(dǎo)新生兒腸道固有淋巴樣細(xì)胞的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血漿粒細(xì)胞集落刺激因子和中性粒細(xì)胞的增加，通過使用微生物相關(guān)的治療策略而不是抗生素治療，提高兒童對呼吸道感染的抵抗力，降低抗生素的使用頻率。研究顯示，益生菌可加強(qiáng)SCFA激活炎癥小體、上調(diào)IL-1β和IL-10的表達(dá)，并激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答提高機(jī)體對病原菌及其他病原體的清除能力，實(shí)現(xiàn)抗病原微生物免疫的正向調(diào)節(jié)。同時在新冠肺炎疫情下，新一代益生菌（包括抗氧化益生菌、免疫益生菌等）被認(rèn)為在防治新冠病毒感染方面具有一定的效果。

目前基于腸道微生態(tài)的治療以益生菌的形式被廣泛用于臨床試驗(yàn)。與傳統(tǒng)抗生素相比，結(jié)合腸道菌群治療兒童呼吸道感染可帶來更好的治療效果。通過口服絡(luò)酸羧酸活菌散治療RRTI，可顯著提高患兒Ig水平，減少呼吸道感染次數(shù)，并減輕感染癥狀。臨床研究表明，聯(lián)合益生菌治療兒童喘息性支氣管炎對比常規(guī)治療，可顯著提高CD3、CD4T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞比例，降低CD8T淋巴細(xì)胞比例，同時對于腸道微生態(tài)也有一定的改善作用。

四、結(jié) 語

總之“肺-腸軸”理論正在逐漸被探索和理解，作為人體最大微生物生態(tài)系統(tǒng)，健康的腸道菌群是生命體不可或缺的組成部分。由于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)處于動態(tài)發(fā)育的過程，腸道菌群紊亂極易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，從而影響呼吸道免疫。同時，呼吸道感染引起的免疫反應(yīng)也會使腸道菌群出現(xiàn)紊亂。腸與肺之間的相互交流遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了我們的想象。呼吸道感染是兒童高發(fā)的疾病，新冠肺炎疫情下，對于兒童呼吸道感染的防治更是重中之重，因此通過腸道菌群防治兒童呼吸道感染將成為一個新趨勢。但目前仍缺乏對兒童腸道菌群與呼吸道感染間聯(lián)系的深入研究，結(jié)合兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均顯示出旺盛的發(fā)育特征，因此在使用菌群進(jìn)行干預(yù)時，是否要考慮引入或減少某些細(xì)菌的潛在影響，也將成為今后研究中應(yīng)當(dāng)注重的問題。