DAS28CRP到DAS28ESR換算方程的建立和閾值的推導

普利明?馬劍達?林建子?戴冽?凌莉

【摘要】目的 以基于ESR的28個關節疾病活動度評分（DAS28ESR）為標準，建立基于CRP的28個關節疾病活動度評分（DAS28CRP）到DAS28ESR的換算方程，并推導DAS28CRP的閾值。方法 選擇于中山大學孫逸仙紀念醫院風濕免疫科就診且同時測量DAS28ESR和DAS28CRP的患者。患者被隨機分至訓練集（70%）和驗證集（30%）中。采用加權Robust回歸建立DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，利用Wilcoxon 符號秩檢驗比較轉換值和實際值差異，采用kappa值評估疾病活動度分類一致性。結果 共納入955例患者。換算方程為DAS28ESR1 = 1.06×DAS28CRP + 0.4275。根據換算方程，DAS28CRP相應的閾值為2.05、2.61和4.40。經過換算后，DAS28ESR轉換值與實際值比較差異無統計學意義（P > 0.05），且kappa值由0.54提升至0.78。結論 成功建立從DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，這有助于不同研究間的比較，所推導出的DAS28CRP閾值有助于提高其與DAS28ESR在疾病活動度評估方面的一致性。

【關鍵詞】類風濕關節炎;疾病活動度;換算方程;閾值;紅細胞沉降率;C-反應蛋白

Establishment of conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR and derivation of threshold of DAS28CRP Pu Liming△， Ma Jianda， Lin Jianzi， Dai Lie， Ling Li. △Department of Medical Statistics， School of Public Health， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China

Corresponding author， Dai Lie， E-mail： dailie@mail.sysu.edu.cn; Ling Li， E-mail： lingli@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To establish the conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR and derive the corresponding thresholds of DAS28CRP using DAS28ESR as the standard. Methods Patients who received simultaneous measurement of DAS28ESR and DAS28CRP at Department of Rheumatology of Sun Yat-sen Memorial Hospital were recruited and randomly assigned into the training set （70%） and validation set （30%）. The Bisquare-weighted robust regression was applied to establish the conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR. The Wilcoxon signed-rank test was used to compare the difference between the converted values and actual values of DAS28ESR and the kappa values were used to assess the agreement in disease activity classification. Results A total of 955 patients were enrolled in the study. The conversion equation was： DAS28ESR1 = 1.06 × DAS28CRP + 0.4275. According to the conversion equation， the corresponding thresholds for DAS28CRP were 2.05， 2.61 and 4.40， respectively. After conversion， there was no statistical difference between the converted values and actual values of DAS28ESR （P > 0.05）. The kappa values were increased from 0.54 to 0.78. Conclusions The conversion equation from DAS28CRP to DAS28ESR is successfully established， which facilitates the comparison of findings among different studies. The derived DAS28CRP thresholds contribute to improving the agreement with DAS28ESR in assessing the disease activity.

【Key words】Rheumatoid arthritis; Disease activity; Conversion equation; Threshold;ESR;CRP

類風濕關節炎（RA）是一種常見的全身性自身免疫疾病，控制疾病活動度，實現緩解是RA的治療目標[1]。美國風濕病學會（ACR）、歐洲風濕病聯盟（EULAR）以及我國《2018中國類風濕關節炎診療指南》均建議定期評估RA患者的疾病活動度，根據評估結果調整治療方案[2-4]。28個關節疾病活動度評分（DAS28）是臨床廣泛應用的疾病活動度評估指標。1995年Prevoo等首先提出使用基于ESR的DAS28（DAS28ESR）評估疾病活動度，并根據特定閾值將患者分為緩解、低疾病活動度、中疾病活動度和高疾病活動度。但是考慮到ESR容易受年齡、性別等影響，Fransen等（2004年）和Tamhane等（2013年）建議使用CRP代替ESR進行評估，即DAS28CRP，并建議使用DAS28ESR閾值，但是未進行驗證。此外，ACR和EULAR未明確區分DAS28ESR和DAS28CRP的閾值。因此，在臨床實踐及臨床研究中，醫師可能將兩者互換使用[5]。也有研究使用DAS28ESR和DAS28CRP對同一患者群體進行評估，結果表明與DAS28ESR相比，DAS28CRP傾向于低估疾病活動度，建議兩者不能互換使用[6-11]。這給不同研究間的比較帶來挑戰。考慮到DAS28ESR和DAS28CRP間有強相關性，因此可通過建立換算方程實現兩者相互轉換[8， 12]。本研究旨在以DAS28ESR為標準，建立從DAS28CRP到DAS28ESR的換算方程，同時基于方程以DAS28ESR為標準推導DAS28CRP相應閾值。

對象與方法

一、研究對象

選取從2010年7月至2019年3月在中山大學孫逸仙紀念醫院風濕免疫科首次就診的RA患者。納入標準為：①符合2009年ACR/EULAR診斷標準;②同時測量DAS28ESR和DAS28CRP的RA患者[13]。本研究經中山大學孫逸仙紀念醫院倫理委員會批準（批件號：SYSEC-KY-KS-011），由于為回顧性研究，且研究數據收集過程無創、不涉及敏感信息，經倫理委員會審查批準豁免知情同意。

二、臨床資料的收集

收集RA患者的人口學、臨床和實驗室變量：①人口學變量包括性別和年齡;②臨床變量包括病程、28個壓痛關節計數（TJC28）、28個腫脹關節計數（SJC28）及患者病情活動度評分（PtGA）;③實驗室變量包括ESR、CRP、RF和抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）。

三、疾病活動度評估

根據指南推薦的DAS28ESR和DAS28CRP計算公式如下[14]：

DAS28ESR = 0.56 × + 0.28 ×

+ 0.70 ×ln（ESR）+ 0.014×PtGA

DAS28CRP = 0.56 × + 0.28 ×

+ 0.36×ln（CRP+1）

+ 0.014 × PtGA + 0.96

本研究中DAS28ESR1被定義為根據換算方程從DAS28CRP計算得到的DAS28ESR轉換值。根據特定閾值將患者分為緩解（DAS28 < 2.6）、低疾病活動度（2.6 ≤ DAS28 < 3.2）、中疾病活動度（3.2 ≤ DAS28 < 5.1）和高疾病活動度（DAS28 ≥ 5.1）。

四、統計學處理

經正態性檢驗，本研究中定量資料均不符合正態分布，因此采用M（P25，P75）進行統計學描述，定性資料采用頻數（頻率）進行統計學描述。將患者隨機分為訓練集（70%）和驗證集（30%），采用Wilcoxon秩和檢驗和Pearson χ2檢驗比較2個數據集變量差異是否存在統計學意義。采用加權Robust回歸在訓練集中建立換算方程。

換算方程的驗證包括定量和定性驗證，首先根據換算方程將DAS28CRP值轉換為DAS28ESR轉換值，即DAS28ESR1。采用Wilcoxon符號秩檢驗比較DAS28ESR實際值和DAS28CRP實際值、DAS28ESR1轉換值差異是否存在統計學意義，采用kappa值及其95%置信區間（95%CI）評估DAS28ESR與DAS28CRP、DAS28ESR1在疾病活動度分類上的一致性。

依據換算方程，推導DAS28CRP相應緩解、低疾病活動度、中疾病活動度和高疾病活動度閾值。檢驗水準為雙側α= 0.05，以上統計分析在MATLAB（R2021a）和SAS 9.4中完成。

結果

一、訓練集和驗證集患者人口學和臨床特征比較

共955例患者被納入研究，年齡為52.00（43.00，61.00）歲，其中女性占79.39%。訓練集和驗證集中，一般人口學特征和臨床變量比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、DAS28ESR與DAS28CRP的比較

全數據集中，DAS28ESR和DAS28CRP分別為4.54（3.11，6.08）和3.89（2.60，5.20），DAS28ESR與DAS28CRP實際值差值為0.70（0.40，0.94），Wilcoxon符號秩檢驗表明差值具有統計學意義（P < 0.001），DAS28CRP低于DAS28ESR。

另外，DAS28ESR緩解率為17.49% （167/955），DAS28CRP緩解率為 25.03% （239/955） 。兩者不一致率為32.77% （313/955），kappa （95%CI） 值為0.54（0.50，0.58），見表2。

三、換算方程的建立及驗證

DAS28ESR和DAS28CRP為線性關系（圖1），建立的換算方程為

DAS28ESR1 = 1.06×DAS28CRP + 0.4275

通過換算，患者DAS28ESR1轉換值與DAS28ESR實際值差值為-0.02（-0.28，-0.20），2組比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表3。通過換算，DAS28ESR和DAS28CRP的不一致率從32.75%下降至15.33%，kappa （95%CI） 值從0.54（0.46，0.61） 上升為0.78（0.72，0.84），見表4。

四、 DAS28CRP閾值的推導

將DAS28ESR緩解、低疾病活動度、中疾病活動度的閾值2.6、3.2、5.1分別代入換算方程，推導的DAS28CRP相應閾值分別為2.05、2.61、4.40。

討論

隨著RA新治療方法的增多，比較2種或以上治療策略的相對療效有助于選擇最佳的治療方案[15]。DAS28ESR和DAS28CRP是臨床研究中廣泛使用的結局指標，了解兩者能否互換具有重要意義[16-17]。本研究顯示，DAS28CRP值低于DAS28ESR值，當使用相同閾值對患者進行疾病活動度評估時，DAS28ESR與DAS28CRP不一致率高達32.77%，超過臨床上接受的30%上限值[18]。因此，DAS28ESR和DAS28CRP不能直接互換使用。

其他學者也得到了類似的結果。Song等[11]分析了30 501例中國患者數據，其中80%患者為中度至高度疾病活動度，發現DAS28CRP低于DAS28ESR（4.5±1.6 vs. 5.1±1.7），袁鈺荔等[9]和秦晨曼[10]的研究也得到相似的結果。Hamann等[6]、Nielung等[7]和Eissa等[8]分別在英國、丹麥和埃及人群中進行了研究，亦得到相似的結果，即 DAS28CRP值低于DAS28ESR值，DAS28CRP比DAS28ESR更容易實現緩解。Tamhane等（2013年）發現即使按照性別、年齡和病程分層，DAS28CRP值仍低于DAS28ESR值。Siemons等[12]也同樣認為DAS28ESR與DAS28CRP無法互換使用。一項薈萃分析表明，DAS28CRP的緩解率高于DAS28ESR（18%～22% vs. 5%～10%）[19]。對疾病活動度分類的一致性評估中，Son等[20]分析了540例韓國RA患者數據，發現使用DAS28CRP評估的緩解率高于DAS28ESR（23.3% vs. 24.8%），兩者kappa值為0.45，表現中度一致性。Greenmyer等[21]報道DAS28ESR和DAS28CRP的kappa系數僅0.307，不一致率高達33.9%。

DAS28ESR和DAS28CRP的不一致帶來兩方面的挑戰。一方面，對于臨床實踐而言，醫師根據患者疾病活動度評估結果調整用藥方案，評估結果的不一致將導致不同的治療決策。例如DAS28CRP低估疾病活動度可能造成患者無法得到足夠的治療。另一方面，DAS28ESR和DAS28CRP間的不一致性限制了使用不同指標的研究間的比較。

目前有2種方法可以用于提高DAS28ESR與DAS28CRP一致性，包括建立換算方程以及調整閾值。由于DAS28ESR與DAS28CRP由相似的單獨指標構成，以及DAS28ESR和DAS28CRP之間的強相關性，因此本研究通過加權Robust回歸建立了DAS28CRP到DAS28ESR的線性換算方程。Son等[20]和Sengul等[22]也報道了DAS28ESR和DAS28CRP之間具有線性關系。本研究將換算方程進行定量和定性兩方面驗證，作為定量變量時，DAS28ESR實際值與DAS28ESR1轉換值的差異無統計學意義。當作為定性變量時，不一致率由32.75%降至15.33%，kappa值由0.54提升至0.78。為了便于臨床實踐中醫師根據閾值評估疾病活動度，進而選擇治療方案，我們基于換算方程重新推導DAS28CRP閾值，結果分別為2.05、2.61、4.40。

基于其他國家患者所推導出的DAS28CRP的閾值也均低于目前指南推薦的閾值。Inoue等[23]基于日本國家大型RA觀察性數據庫，分析了6729例患者，以DAS28ESR為標準，建議DAS28CRP相應緩解、低疾病活動度、中疾病活動度的閾值應調整為2.3、2.7和4.1。Park等[24]基于198例韓國RA患者建議的DAS28CRP閾值為2.19、2.60、4.07。Kuriya等[25]基于995例加拿大患者數據，建議的DAS28CRP相應閾值則為2.5、2.9和4.6，高于亞洲患者。Fleischmann等[26]分析了5項隨機對照試驗數據，患者來自歐洲、亞洲、北美洲、拉丁美洲及澳大利亞5個國家或地區，建議DAS28CRP相應的緩解和低疾病活動度閾值分別為2.4和2.6。進一步分析表明，亞洲患者的閾值低于非亞洲患者，緩解和低疾病活動度閾值分別為2.2 vs. 2.4以及2.6 vs. 2.9。不同人群中閾值差異的原因，可能是CRP水平與基因多態性有關[22]。因此Eissa等[8]和Sengul等[22]建議在不同種族人群中建立相應閾值。本研究為單中心研究，納入患者為中國RA患者，與其他種族相比，CRP和ESR的關系可能不同，因此無法代表更廣泛的RA患者群體，方程和閾值需要進一步外部驗證。但是本研究可以為其他人群中換算方程及閾值的建立提供方法學參考。

綜上所述，本研究建立的換算方程，將DAS28CRP值轉化為DAS28ESR值，有助于實現不同研究間的比較。同時推導的DAS28CRP閾值，有助于提高DAS28CRP與DAS28ESR評估的一致性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-12-27）

（本文編輯：林燕薇）