無膽道重建肝切除術后膽漏危險因素的Meta分析

劉 飛，李 海，巫 強

成都醫學院第一附屬醫院 肝膽胰外科，成都 610500

目前肝切除術已成為肝臟良惡性疾病的主要治療方式之一，盡管肝切除術后并發癥的發生率明顯降低，但膽漏的發生率未見明顯改變[1-3]。膽漏可造成腹腔感染、膈下膿腫甚至肝衰竭等嚴重并發癥，造成患者住院時間延長甚至死亡，是肝切除術后主要并發癥之一[4-5]。但對肝切除術后膽漏的診療仍缺乏規范統一的方法，常常延誤最佳治療時機，加重患者病情[6]，因而明確膽漏的危險因素，從預防入手，盡可能的降低術后膽漏的發生顯得尤為重要。

本研究運用Meta分析的方法進一步明確無膽道重建肝切除術后膽漏的相關危險因素，旨在為臨床防治膽漏提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數據庫，收集從建庫至2021年4月國內外關于無膽道重建肝切除術后膽漏相關危險因素的研究報道。檢索過程由2名研究者獨立完成，如有分歧則通過協商解決，必要時與第三人協商。中文檢索詞包括：“肝切除”“膽漏”“危險因素”等，英文檢索詞包括：“hepatectomy”“liver resection”“bile leakage”“biliary leakage”“risk factor”等。對所有納入文獻的參考文獻進行手動檢索以擴大檢索范圍。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)治療方式為肝切除術，不限疾病種類和研究類型；(2)研究目的為分析肝切除術后膽漏危險因素的研究報道；(3)語言僅限于中文和英文；(4)提供了膽漏組和未發生膽漏組病例數量，且對相關因素進行了比較；(5)資料完整，數據詳實，納入及排除標準類似。

1.2.2 排除標準 (1)研究中納入了肝切除伴有膽道重建的病例；(2)缺乏對照組的研究；(3)會議論文、重復報道、病例報告、綜述等；(4)信息缺失、質量嚴重不足；(5)研究內容與本研究不符。

1.3 文獻篩選與資料提取 文獻篩選和資料提取均由2名研究者獨立完成，過程中所產生的分歧通過協商解決，必要時由第三方裁定。檢索所得文獻均通過閱讀“題目-摘要”進行初步篩選，通過初篩的文獻逐一仔細閱讀全文予以進一步篩選。一般資料包括：第一作者、發表年份、國家、樣本量、患者的性別、年齡以及膽漏和未發生膽漏的例數等。

1.4 文獻質量評價 使用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行文獻質量評價，分別從患者選擇、試驗組的可比性及結果評估3個方面進行文獻質量評分，總分9分，評分≥5分認為是高質量研究[7]。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.4軟件對數據進行Meta分析。采用I2統計量法和Q檢驗法進行異質性檢驗(P<0.1或I2>50%考慮存在異質性)，根據異質性檢驗結果選用固定效應模型或隨機效應模型合并數據，計算OR及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。當存在顯著異質性時，進行敏感性分析，即通過每次剔除單項研究來評估該研究對于合成效應量的影響變化，比較剔除前后有無顯著差異性，以尋找敏感性的來源并評估研究的穩定性。采用Egger檢驗法進行發表性偏倚分析，P>0.1提示不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入文獻基本特征 通過檢索獲得文獻677篇，根據納入及排除標準進行剔除，再經質量評價，最終納入16篇文獻[2,8-22]。其中3篇為中文文獻，13篇為英文文獻，均為回顧性研究。總病例數16 036例，其中膽漏組1330例，未膽漏組14 706例，膽漏總發生率為9%。文獻篩選流程詳見圖1。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

圖1 文獻篩選流程圖

通過全文閱讀和資料歸納提取后，選取了13項指標進行Meta分析，分別為：性別、肝硬化、糖尿病、術前肝功能(Child-Pugh A/B分級)、解剖性肝切除、半肝切除(左/右)、Ⅰ段切除、中央肝切除(S4、S5、S8)、左三肝切除、術中輸血、術前化療、既往肝臟手術史。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 性別 共13篇文獻[2,8-9,11-14,16-18,20-22]研究因素涉及性別。試驗組為男性，對照組為女性。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.82)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異具有統計學意義(OR=1.27，95%CI：1.09～1.48，P=0.003)(圖2)。

圖2 性別對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.2 肝硬化 共8篇文獻[8,12-14,16,20-22]研究因素涉及肝硬化。試驗組為有肝硬化，對照組為無肝硬化。各研究之間存在顯著異質性(I2=82%，P<0.001)，運用排除法進行敏感性分析，對納入文獻進行逐一剔除后，結果未發生實質性變化。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異無統計學意義(OR=0.79，95%CI：0.36～1.73，P=0.55)(圖3)。

圖3 肝硬化對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.3 術前肝功能Child-Pugh A/B 共有8篇文獻[9,11,16-19,21-22]研究因素涉及術前肝功能Child-Pugh A/B分級，且所有文獻均排除了術前Child-Pugh C級患者。試驗組為Child-Pugh A級患者，對照組為Child-Pugh B級患者。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.44)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異無統計學意義(OR=0.69，95%CI：0.46～1.02，P=0.06)(圖4)。

圖4 術前肝功能Child-Pugh A/B級對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.4 糖尿病 共9篇文獻[2,8-9,11,16-17,19,20,22]研究因素涉及糖尿病。試驗組為有糖尿病，對照組為無糖尿病。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.89)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=1.23，95%CI：1.07～1.41，P=0.003)(圖5)。

圖5 糖尿病對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.5 術前化療 3篇文獻[2,11,18]研究因素涉及術前化療。試驗組為術前有化療史，對照組為術前無化療史。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.96)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異無統計學意義(OR=1.35，95%CI：0.97～1.89，P=0.08)(圖6)。

圖6 術前化療對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.6 既往肝臟手術史 共5篇文獻[8,14-15,17,22]研究因素涉及既往肝臟手術史。試驗組為既往有手術史，對照組為既往無手術史。各研究之間無異質性(I2=34%，P=0.20)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)(圖7)。

圖7 既往有肝臟手術史對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.7 解剖性肝切除 共5篇文獻[9,12-13,16-17]研究因素涉及解剖性/非解剖性肝切除因素。試驗組為解剖性肝切除，對照組為非解剖性肝切除。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.65)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=1.58，95%CI：1.09～2.30，P=0.02)(圖8)。

圖8 解剖性/非解剖性肝切除對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.8 右半肝切除 共6篇文獻[2,8,11-12,14,18]研究因素涉及右半肝切除。試驗組為右半肝切除，對照組為非右半肝切除。各研究之間存在輕度異質性(I2=66%，P=0.01)，運用排除法進行敏感性分析，對納入文獻進行逐一剔除后，結果未發生實質性變化。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異無統計學意義(OR=1.03，95%CI：0.55～1.91，P=0.93)(圖9)。

2.2.9 左半肝切除 共6篇文獻[2,8,11-12,14,18]研究因素涉及左半肝切除。試驗組為左半肝切除，對照組為非左半肝切除。各研究之間無異質性(I2=30%，P=0.21)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異無統計學意義(OR=0.90，95%CI：0.72～1.13，P=0.35)(圖10)。

圖10 左半肝切除對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.10 Ⅰ段肝切除 共5篇文獻[2,8,12-13,15]研究因素涉及Ⅰ段切除。試驗組為Ⅰ段肝切除，對照組為非Ⅰ段肝切除。各研究之間存在輕度異質性(I2=61%，P=0.04)，運用排除法進行敏感性分析，對納入文獻進行逐一剔除后，結果未發生實質性變化。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.56，95%CI：1.50～4.40，P<0.001)(圖11)。

圖11 Ⅰ段肝切除對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.11 中央肝切除(S4、S5、S8) 共5篇文獻[2,11-12,15,18]研究因素涉及中央肝切除。試驗組為中央肝切除，對照組為非中央肝切除。各研究之間無異質性(I2=21%，P=0.28)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=3.51，95%CI：2.80～4.40，P<0.001)(圖12)。

圖12 中央肝切除對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.12 左三肝切除 共4篇文獻[2,9,17,18]研究因素涉及左三肝切除。試驗組為左三肝切除，對照組為非左三肝切除。各研究之間異質性較小(I2=50%，P=0.11)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=3.53，95%CI：2.32～5.36，P<0.001)(圖13)。

圖13 左三肝切除對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.2.13 術中輸血 共5篇文獻[13-17]研究因素涉及術中輸血。試驗組為有術中輸血，對照組為無術中輸血。各研究之間無異質性(I2=0，P=0.93)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.64，95%CI：1.93～3.60，P<0.001)(圖14)。

圖14 術中輸血對膽漏影響的Meta分析森林圖

2.3 偏倚分析 Egger檢驗結果顯示，解剖性肝切除(P=0.158)、Child-Pugh A/B(P=0.777)、右半肝切除(P=0.680)、左半肝切除(P=0.964)、Ⅰ段肝切除(P=0.742)、中央肝切除(P=0.796)、左三肝切除(P=0.892)、性別(P=0.545)、術中輸血(P=0.515)、糖尿病(P=0.759)、既往手術史(P=0.529)、術前化療(P=0.901)、肝硬化(P=0.944)均不存在發表偏倚。

3 討論

膽漏是肝切除術后的常見并發癥，嚴重影響患者預后。有報道[23]顯示肝切除術后膽漏的發生率為3.1%～28.0%，這與以往的研究[2-3,24]結果相似。在本研究中，總體膽漏率約為9%，表明隨著肝臟外科的發展，膽漏依然是一個十分棘手的問題。盡管近年來對于肝切除術后膽漏相關危險因素的研究已經從單純對手術因素的討論擴展至整個圍手術期，但眾多研究之間對于膽漏危險因素的認識仍存在較大爭議[2,25-27]。

本Meta分析結果表明男性、糖尿病、既往肝臟手術史、術中輸血是肝切除術后膽漏的高危因素，且解剖性肝切除相較于非解剖性肝切除更容易發生術后膽漏，中央肝切除、Ⅰ段肝切除、左三肝切除相對于其他手術方式具有更高的膽漏風險。而肝硬化、術前肝功能分級、術前化療史不是術后膽漏的危險因素，左/右半肝切除術相較于非左/右半肝切除術膽漏的風險并未明顯增加。

既往研究[28-29]多認為性別并不是膽漏的危險因素，但本研究分析顯示男性更容易發生膽漏，這可能受BMI的影響[30]，然而筆者未能提取到相關數據進一步分析。既往肝臟手術造成肝周粘連、肝臟解剖結構紊亂等，使得術中組織辨別困難，手術難度增加，易發生術后膽漏[27,31]，因而對于有肝臟手術史的患者，術者應加強圍手術期管理，術中仔細操作，必要時可運用膽漏試驗(即逆行膽管灌注脂肪乳、水、亞甲藍等特異性物質,觀察創面有無滲出，檢查有無膽漏)等多種方法，以預防術后膽漏的發生。雖然糖尿病被認為是外科手術并發癥的高危因素[32-34]，但糖尿病是否會增加肝切除術后膽漏的發生率一直頗具爭議[32-38]。本研究表明糖尿病患者術后更容易發生膽漏。肝切除的類型與膽漏的關系仍不明確，是目前討論的焦點問題。研究[4,39-41]多認為膽漏與肝切除位置(如中央肝切除)和切面面積大小(切面面積越大，膽漏風險越高)有關。但還需更多的更高質量的研究進一步明確，以盡可能地降低術后膽漏的發生率。

本研究中，肝硬化、術前肝功能分級、術前化療并不是膽漏的危險因素，這與以往的研究[1,42-44]存在差異。筆者認為隨著對圍手術期管理的重視與規范化，尤其是肝切除術后越來越重視患者的營養支持與肝功能的改善[45]，使得術前營養水平、肝功能情況等已不再是影響術后膽漏的主要因素。但對于術前化療應引起足夠的重視。因為隨著肝切除適應證的拓寬，越來越多的腫瘤患者，諸如結腸癌肝轉移的患者，多在應用全身化療后有機會進行手術治療[46]，故術前化療是否會增加術后膽漏的發生這一問題亟需解決。盡管本研究分析結果顯示術前化療不是膽漏的危險因素，但納入文獻僅3篇，因而降低了證據力度，未來還需更多的研究論證該問題。同時由于筆者沒有提取到相應的數據分析對于不同性質肝臟疾病是否會影響膽漏的發生，此問題亦需更多的研究探討。

本研究也存在諸多不足。首先，研究時間跨度大，可能存在文章檢索不全，造成資料收集不全面。同時，因膽漏的診斷缺乏統一的標準，納入文獻采用的診斷標準并不統一，可能會對結果造成影響，降低證據力度。其次，因各研究報道中納入的因素較多，本研究只提取了部分可進行合并的指標，尤其是對于手術相關指標相對缺乏，導致結果不全面。最后，結局指標中肝硬化、Ⅰ段肝切除與右半肝切除的各研究之間存在異質性，敏感性分析并未找到異質性來源，同時也未能獲得更多的數據進行亞組分析，采用隨機效應模型進行合并，使得證據力度降低。

綜上所述，男性、糖尿病、既往肝臟手術史、解剖性肝切除、中央肝切除、Ⅰ段肝切除、左三肝切除、術中輸血是肝切除術后發生膽漏的危險因素，對于此類患者，術者應更加重視對于術后膽漏的預防。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉飛負責論文構思、文獻檢索、資料提取、撰寫論文；李海負責文獻的二次檢索及修改文章；巫強指導撰寫文章并最后定稿。