血栓通注射液輔助治療急性冠脈綜合征PCI術后的系統評價＊

汪燕紅 ，李 軍 ，＊＊，張文杰 ，白棟漢 ，查玉玲 ，邵 禎 ，譚雨晴 ，解紫從

（1.中國中醫科學院 北京 100700；2.中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；3.北京中醫藥大學研究生院 北京 100029）

急性冠狀動脈綜合癥（Acute coronary syndrome，ACS）是心內科一種常見的心臟急癥，其發病機制是由于冠狀動脈內的粥化斑塊的侵襲或者破裂，繼而發生不同程度的血管閉塞性血栓引起的一系列臨床綜合征[1]，具有較高的發病率和死亡率。隨著醫療技術的發展，在急性冠脈綜合癥的治療上取得了突飛猛進的進步，特別是介入微創手術（Percutaneous coronary intervention，PCI）的使用以來，因其具有能快速恢復心臟灌流緩解癥狀、改善心肌缺血缺氧，并且具有創傷小、療效確切的特點，在臨床的使用相當廣泛[2-3]。但是，PCI術后會有冠脈局部炎癥增生以及再梗死的風險，引起內皮損傷、斑塊破裂，最終可能形成血栓[4]，因此，改善PCI術后造成的二次傷害逐漸成為臨床關注的重點。目前，對于PCI的術后再梗、術后心絞痛的研究取得了一些進展，但并無針對性藥物，且新藥的安全性需要大量的實驗證實才可上市[5-8]。中醫藥在PCI術后的干預上，同樣進行了若干研究與嘗試，其中，三七具有活血、化瘀、止痛的作用，三七總皂苷自三七中提取所得，是血栓通注射液的有效成分，既往研究發現該注射液能夠改善血流動力學，緩解高凝狀態，擴張血管，對于降低炎癥反應有積極作用[9-11]；可改善冠脈粥樣化進程，改善血管內皮損傷、減少氧化應激反應[11-13]。血栓通注射液在臨床應用廣泛，對于缺血性心臟病的治療有積極影響。為了解該注射液的臨床療效，及其對于PCI術后的影響進行了此次評價，此次評價主要通過檢索國內關于血栓通注射液對于急性冠脈綜合征PCI術后的臨床療效的隨機對照實驗，系統評價血栓通注射液結合常規手段治療急性冠脈綜合征經PCI術后的臨床療效與安全性分析，為臨床PCI術后的中西醫結合干預措施，提供更多的思路與選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準

RCT研究；公開發表的研究，要求研究之間均衡性良好；研究對象：根據診斷標準判定為急性冠脈綜合征（包括急性心肌梗死和不穩定性心絞痛）的患者，且已接受PCI手術的患者，性別、年齡不限，確診急性冠脈綜合征并進行介入治療的患者（診斷標準參考《中國心肌梗死診斷和治療指南2018》[14《]2015冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》[15）]；干預措施:對照組治療：圍手術期均需要臥床、吸氧，接受抗凝、擴張冠脈、心肌細胞保護、降壓、調脂、調糖等常規藥物干預，藥物種類和療程用量不限制，但不得包括血栓通注射液。實驗組余治療同上的基礎上，予以血栓通注射液5 mL，靜滴，每日1次。觀察指標包括：心血管事件、一氧化氮（Carbon monoxide，NO）、超敏C反應蛋白（High-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）水平、血清內皮素（Endothelin，ET）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血清纖維素蛋白原（Fibrinogen，Fg）水平、血漿血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）；病人知情同意。

1.1.2 排除標準

細胞、動物等基礎實驗；結局指標不包括上述結局指標的的文獻；文獻尚未被公開發表；重復發表的、個案報道、會議、綜述類文章、文摘；資料數據存在問題，且聯系作者未能解決的研究；診斷為急性冠脈綜合征但未行PCI介入的患者；對照組予以中醫藥治療者。

1.2 文獻檢索

中文數據庫包括：CNKI、VIP、Wanfang，研究以國內數據庫為主；英語數據庫包括:PubMed、Cochran圖書館、Embase。檢索時間為建庫日截止到起至2021年9月。制定文獻檢索策略：中文檢索詞包括：“急性冠脈綜合征”、“血栓通注射液”、“急性冠狀動脈介入術”、“注射用血栓通”、“臨床研究”、“臨床試驗”、“血栓通”等；英文檢索詞：“acute coronary heart disease”“angina pectoris”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“Xueshuantong Injection”。在各數據庫檢索時，分別按照不同數據庫的特點彈性替換、組合檢索詞進行檢索。

1.3 文獻質量評估

依據Cochrane手冊，對此次分析所納入研究進行文獻質量的評價，主要有以下項目：包括隨機方法、盲法、報告偏倚、數據完整性、分配隱藏5個方面，最終對做出的評價以“Low risk” “unknown” “high risk”形式展示。

1.4 數據的統計學分析

運用軟件STATA 16.0對文章所得數據進行處理分析，繪制各指標的森林圖，并根據漏斗圖評估所得數據是否有偏倚，各指標的效應量用95%置信區間（confidence interval，CI）來表示。判斷不同組之間異質性的大小采用I2檢驗，假如檢驗結果顯示為（P＞0.10，I2＜50%），表示不同研究間不存在異質性，進行Meta分析時選擇固定效應模型；若I2不在上述區間，則表示納入研究的數據存在有較大的異質性，需要采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。檢驗結果P＜0.05，則說明兩組差異顯著，具有統計學意義。本次研究納入文獻有限，故對所有參與研究的文獻均繪制漏斗圖，用以確定數據的偏倚性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

此次分析共檢索到109項研究，嚴格參考納入與排除要求對文獻內容其進行篩查。通過仔細地閱讀摘要篩選出11篇文獻，對這11篇文章進行精讀，將不含有以上結局指標的文獻剔除，最終納入8篇文獻進行此次研究，全部為中文文獻。文獻的具體篩選流程見下圖1所示。

圖1 篩選文獻流程圖2.2 納入文獻的基本特征

此次分析共納入8項隨機對照實驗，各文獻中均有提及觀察組于對照組基線差異無統計學意義地相關描述，具有可比性，干預措施主要是血栓通注射液5 mL溶于250 mL生理鹽水靜滴+基礎干預措施與常規基礎干預對比，其中有1項使用復方血栓通膠囊口服治療[16]，1項研究采用血栓通與低分子肝素注射液結合[17]，1項使用血栓通注射液聯合阿托伐他汀進行干預[18]，1項聯合早期康復運動進行干預治療[19]，各研究的總樣本量為730例，其中觀察組患者365例，對照組患者365例，單個研究納入最大病例數114例，最小病例數64例，詳情見表1。

2.3 納入研究的質量評價

所納入8項研究中，均未報告具體研究方案以及估算樣本量的方式、是否實施盲法和進行分配隱藏，提及用隨機數字表法對患者進行分組的研究有6項[16-17,19,21-23]，有2項文獻提及隨機，但未完整報告隨機的具體實施方案[18,20]，全部8項研究并未提及實驗中的脫落情況，僅有1項報告了隨訪情況[19]，對納入文獻進行的偏倚風險評估情況見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 納入實驗研究期間心血管事件發生情況

納入研究提及的主要心血管事件包括再發心肌梗死、心絞痛以及心源性死亡，7項研究報告了治療后心血管事件的發生情況[16,18-23]，納入文獻有，總計入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結果顯示：各研究之間無顯著異質性（P=0.533，I2=0.0%），I2＜50%，P＞0.1，對研究的數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=0.72，95% CI (0.41，1.27），P=0.26]，P＞0.05，差異不具有統計學意義，即血栓通注射液結合常規西藥干預治療急性冠脈綜合征PCI術后在心血管事件的發生率上，與單用基礎西藥干預無明顯區別，詳情見下圖2。

2.4.2 血清內皮素的比較

納入文獻有8項[16-23]研究進行療血清內皮素的測定，總計入患者730例，其中實驗組365例，對照組365例。結果顯示：各試驗之間異質性判定（I2=0.0%，P=0.801），I2＜50%，P＞0.1納入研究無顯著異質性，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=-0.30，95% CI (-0.44，-0.15），P=0.00]，兩組之間比較，差異有統計學意義，即實驗組在改善血管內皮損傷方面優于對照組。詳見下圖3。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究偏倚風險評估表

納入文獻有6項[18-23]研究進行了血漿血管性血友病因子的比較判定，總計納入患者540例，其中實驗組270例，對照組270例。結果顯示：納入研究間無顯著異質性（I2=0.0%，P=0.998），I2＜50%，P＞0.1，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=-0.20，95% CI (-0.37，-0.03），P＜0.05]，兩組比較有意義，即實驗組在降低血漿血管性血友病因子方面優于對照組。詳見下圖4。

（1）兩組間白介素-6的比較

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了血清炎癥因子-白介素6的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結果顯示：異質性比較結果為（I2=0.0%，P=0.994），I2＜50%，P＞0.1納入數據無顯著異質性，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=-0.16，95% CI (-0.32，-0.01），P=0.041]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低炎癥因子白介素-6方面優于對照組。詳見下圖5。

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了超敏C反應蛋白的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結果顯示：不同實驗間異質性比較（I2=0.0%，P=0.566），I2＜50%，P＞0.1納入數據無顯著異質性，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=-0.09，95% CI (-0.24，0.07），P=0.028]，P＜0.05 兩組比較有意義，即實驗組在降低超敏C反應蛋白方面優于對照組。詳見下圖6。

2.4.5 一氧化氮水平比較

圖2 兩組心血管事件發生情況比較的Meta分析

圖3 兩組血清內皮素水平比較的森林圖2.4.3 血漿血管性血友病因子比較

圖4 兩組血漿血管性血友病因子比較的森林圖2.4. 兩組炎癥因子的比較

圖5 兩組白介素6比較的森林圖（2）超敏C反應蛋白的比較

圖6 兩組hs-CRP比較的森林圖

圖7 兩組NO比較的森林圖

圖8 兩組纖維蛋白原比較的森林圖

納入文獻有4項[[17,19-20,23]研究進行了NO水平的比較判定，總計納入患者364例，其中實驗組182例，對照組182例。結果顯示：各實驗之間判定異質性結果（I2=0.0%，P=0.735），I2＜50%，P＞0.1納入數據無顯著異質性，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=0.23，95% CI (0.02，0.43），P=0.031]，P＜0.05兩組比較有統計學意義，即實驗組在升高一氧化氮水平方面優于對照組。詳見下圖7。

2.4.6 纖維蛋白原水平比較

納入文獻有3項[19,21-22]研究進行了纖維蛋白原的比較判定，總計納入患者212例，其中實驗組106例，對照組106例。結果顯示：各文獻之間的異質性比較（I2=0.0%，P=0.844），I2＜50%，P＞0.1納入數據無顯著異質性，對研究數據分析用固定效應模型；Meta分析表明[OR=-0.31，95% CI(-0.58，-0.04），P=0.023]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低纖維蛋白原水平方面優于對照組。詳見下圖8。

2.5 納入文獻發表偏倚分析

因各指標納入文獻均不足10篇，因此對是對各項研究指標所納入的文獻均繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。結果表明：漏斗圖中各研究分布較為聚集，且對稱性好，未發現明顯的發表偏移，但受限于文獻納入的數量，因此無法完全排除是否有發表偏倚的可能。漏斗圖詳情見下圖9。

3 討論

PCI治療過程中，由于微血栓栓子和斑塊碎屑的脫落，使微血管被堵塞，而造成微循環的灌注不足；且在支架置入過程中會發生撕裂或者血管內膜剝脫，使血管內皮功能受損[24-26],誘發局部炎癥反應、心室重塑等，嚴重影響患者的預后。因此，探索挖掘中醫藥寶庫，在PCI術后采取相應手段措施對抗炎癥反應、改善微循環灌注和內皮功能，對于鞏固手術療效，提高患者生存率具有重要意義。

圖9 各項指標比較的漏斗圖

已有研究證明，動脈粥樣硬化的進程受血管內皮功能影響，內皮受損可加速粥樣硬化，直接影響梗死冠狀動脈的再通[27]，導致PCI術后心絞痛以及術后再梗的發生，因此檢測與血管內皮功能相應指標對評價PCI治療效果及判斷梗死冠狀動脈再通情況具有重要意義。ET和NO是由血管內皮細胞合成分泌的重要的代表血管內皮功能的細胞因子，ET是一種強有力的縮血管物質[28]，當機體處于急性冠脈供血不足、高血壓等病理狀態時，血清中的ET水平會顯著升高[29]；NO具有抗血小板、抗動脈粥樣硬化、影響血管平滑肌舒縮等功能[30]，因此，研究者認為NO、ET水平的變化與冠脈粥樣硬化有關[31]，臨床上常把二者作為評價內皮功能的一項重要生化指標。vWF是存儲在Weibel-Palade小體中的，由血管內皮細胞參與合成的多單體聚合物，受到損傷等刺激以后，由Weibel-Palade小體釋放進入血液，引起血小板聚集，加速合成和釋放血栓素，從而影響血管內皮的功能，臨床上常作為血管內皮功能損傷的標志物和ACS斑塊破裂及血栓形成的預測指標[32-33]。

ACS常見以胸痛、胸悶，以及背痛為主要的臨床表現，與祖國醫學的“胸痹心痛”、“厥心痛”、“心痛”類似，基本病機為為“陽虛陰弦”，陽氣虧虛無以顧護身體抵御邪氣，令邪痹心脈，瘀阻心絡。疾病以陽虛、氣虛為本，血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為標，因此在治療時當以活血化瘀、宣痹止痛為主[34]，臨床研究表明，益氣活血中藥可降低ACS病人介入術后的血瘀癥狀，影響預后[35]。血栓通注射液是一種以中藥三七為其主要成分的，以中醫藥的提取工藝與現代技術相結合提煉所得的中藥復方制劑，具有活血、祛瘀、止痛的功效，三七總皂苷可降低血清肌鈣蛋白水平，改善缺血區的供血，起到與鈣通道阻滯劑類似的作用[36]，可以選擇性擴張冠脈，改善冠脈供血，還可降低炎癥反應，減少心肌缺氧，在心腦血管病的治療中有較好的療效。研究證實，三七總皂苷可通過增強阿司匹林的抗血小板的作用，發揮抗凝作用，從而改善血液黏度[37]，降低血栓形成[38]，對于急性心梗后的心肌具有一定保護作用[39]，通過改善微循環，進而一定程度上減輕外周血管阻力[40]。

此次Meta分析結果顯示，綜合目前已有的臨床研究發現，血栓通注射液聯合常規西藥治療急性冠脈綜合癥經皮介入術后的患者，實驗組ET、IL-6、CRP、vWF水平改善較對照組明顯，表明血栓通注射液可改善急性冠脈綜合癥患者PCI術后的炎癥反應，改善血管內皮細胞功能，保護心肌，還可降低Fg、升高NO水平，有利于減少血栓形成，改善纖維化，在心血管事件方面，與常規治療相比，未見明顯差異，表明該藥具有一定安全性，可見，血栓通注射液在PCI術后的治療中可發揮一定的作用。對于臨床中西醫結合治療PCI術后的選擇上提供了更多思路。血栓通注射液雖為臨床常見中藥注射液，但是應用于PCI術后的治療尚存在一定爭議，且缺乏血栓通注射液作用于PCI術后的大樣本RCT研究，需要更多研究挖掘其機制，證明其療效。目前尚無血栓通注射液輔助治療PCI術后的系統評價，故本研究的結論還需要未來更多臨床研究、系統評價等來進一步證實。

此次Meta分析納入的文獻語種較單一，全部為中文文獻，缺乏相應的英文文獻支持；且Jadad評分總體較低，總體文獻質量以及數量不夠，從而結果可能存在一定程度的偏倚，因此需要更多更高質量的臨床研究數據的支撐。