補腎化濁解毒湯治療閉塞性動脈硬化癥的療效觀察及對血脂、炎癥指標的影響＊

靖金鵬，張 玥，安 震，李 環，唐衛荷

（1.天津中醫藥大學研究生院 天津 301617；2.山東中醫藥大學附屬醫院 濟南 250014；3.日照市中醫醫院 日照 276800；4.山東中醫藥大學第一臨床醫學院 濟南 250014）

閉塞性動脈硬化癥（Arteriosclerosis obliterans，ASO）是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）在肢體的局部表現，歸屬于中醫學“脈痹”、“脫疽”等范疇。ASO患者初期多表現為患肢的發涼、怕冷，繼而出現麻木、疼痛等癥狀，若不及時干預后期壞死可能造成截趾或截肢，甚者危及生命。研究顯示，ASO多發生于中老年人，隨著中國人口老齡化的逐步加劇，ASO的患病率隨之升高，高達5%-20%[1]，致殘率和致死率也居高不下，嚴重威脅人們的生命健康[2-3]，因此早期診斷和及時干預對ASO患者具有重大的意義。

ASO的治療以延緩病情發展、改善肢體缺血癥狀為主要目的。藥物治療主要采取抗血小板、擴張血管、降纖和降黏等方法，優點是無創或微創，患者易于接受，但治療周期相對較長，長期服用可能會產生耐藥性及提高不良反應發生率；介入治療能短期內明顯改善患者的缺血癥狀，緩解患者的痛苦，但需要嚴格的手術指征，有創且花費較多，術后隨訪發現病變血管易再次狹窄，遠期療效未達到理想水平。因此如何有效治療ASO仍是亟待解決的難題。目前中醫藥治療ASO的臨床研究屢見報道[4]，且結果表明中醫藥在治療ASO方面療效確切，具有多靶點、多環節和多途徑干預的優勢[5-7]，中西醫結合能有效延緩患者病情的發展，改善臨床癥狀。

中醫學者們對于ASO的病因病機雖有不同認識，但一致認為本虛標實是本病的基本病機。ASO的發病人群主要為中老年人，中老年人多腎氣虧虛，正如《黃帝內經》所言：“五八，腎氣衰，發墮齒槁；六八，陽氣衰竭于上，面焦，發鬢頒白。”腎是先天之本，五臟六腑之源，故諸虛之中又以腎虛為本。臟腑運行失調，機體代謝紊亂，痰、濕等邪內生，日久生熱，濕與熱合，氣機受阻，進而瘀血內生，瘀血、痰濕等邪絞結，釀生濁毒。故腎虛濁毒是ASO發病的重要病機。基于此病機，自擬經驗方補腎化濁解毒湯治療ASO。本研究主要探索中醫經驗方聯合常規西藥治療ASO的臨床效果，以期為中西醫結合治療ASO提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取于2020年1月-2020年12月在山東中醫藥大學附屬醫院周圍血管病科住院治療的符合納入、排除標準的ASO患者共60例。本次的臨床試驗名稱為“基于腎虛濁毒理論探討補腎化濁解毒湯治療ASO的療效評價”，已獲得山東中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查批準[（2019）倫審第（060）號-KY]。

1.2 診斷標準

以《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》為參照[8]擬定西醫診斷標準：①年齡＞40歲；②有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等高危因素；③有下肢ASO的臨床表現；④缺血肢體遠端動脈搏動減弱或消失。ASO臨床分期參照《實用周圍血管疾病學》[9]中的III期III級標準。中醫證候診斷標準參照《中醫臨床診療術語證候部分》[10]及《中醫診斷學》[11]相關內容擬定：主要證候：肢體發涼怕冷、或酸脹無力、或麻木、或疼痛，腰膝酸軟，大便黏膩不爽或干結；次要證候：神疲乏力，頭暈耳鳴，胃納減退，遺尿、或夜尿頻多、或小便失禁；舌脈：多見舌紅，苔黃膩，脈細或弦細。主要證候必備，次要證候具備2項及以上，結合舌脈，即可診斷為腎虛濁毒證。

1.3 納入標準

①符合ASO的診斷標準；②年齡＞40歲且≤80歲；③臨床分期屬于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期Ⅰ級；④中醫辨證屬于腎虛濁毒證者；⑤簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

①合并有血栓閉塞性脈管炎、急性動脈栓塞、雷諾病等其它肢體動脈性疾病者；②有嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者；③伴有嚴重的感染性疾病、免疫性疾病者；④凝血功能障礙者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥有不同程度精神障礙或心理疾病患者。

1.5 治療方法

兩組患者均囑其飲食清淡，禁食辛辣刺激及肥厚油膩食物，戒除煙酒及不良生活習慣；均給予控制血壓、控制血脂、控制血糖及抗血小板聚集等。

1.5.1 對照組

第1療程（1-12天）：靜脈注射血塞通注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司，國藥準字Z20026437）600 mg聯合前列地爾注射液（西安立邦制藥有限公司，國藥準字H20103101）10 μg，qd，ivdrip；第2療程（13-24天）：靜脈注射罌粟堿注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022246）90 mg聯合紅花黃色素氯化鈉注射液（山西華輝凱德制藥有限公司，國藥準字Z20050582）100 mL，qd，ivdrip。

1.5.2 試驗組

試驗組在對照組基礎上加服補腎化濁解毒湯，方由熟地、桑寄生、金銀花、玄參、丹參各30 g，當歸、川牛膝、補骨脂、茯苓各15 g，雞血藤、白術各10 g，陳皮、甘草各6 g，山楂12 g，何首烏9 g組成。中藥飲片均由山東中醫藥大學附屬醫院藥房提供，由煎藥室制備，200 mL/袋，2袋為1劑，每日1劑，早、晚飯后30 min溫服。治療周期均為24天。

1.6 療效評價及觀察指標

1.6.1 療效評價

根據《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準（2016年修訂稿）》[12]將療效分為臨床痊愈、顯效、有效和無效。其中臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%，＜90%；有效：癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%，＜70%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少＜30%。顯愈率=（痊愈例數+顯效例數）／總例數×100%；總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）／總例數×100%。

1.6.2 中醫證候評分

參照《動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準（2016年修訂稿）》[12]制定，包括皮膚溫度感、皮膚色澤、疼痛、間跛距離、間跛緩解時間和潰瘍情況等6項，根據程度不同賦予0、2、4、6、8、10分等不同分值，分值越高，表明患者癥狀愈重。具體如下：皮膚溫度感：正常，0分；偶爾發涼，2分；持續性發涼或增多衣物時緩解，4分；冰涼，局部保暖后仍有寒涼感，6分。皮膚色澤：皮膚色澤正常，0分；皮膚蒼白，2分；皮膚紫紺或有瘀斑，4分；皮膚呈紫黑色或紫褐色，6分。疼痛：正常，0分；運動后出現疼痛，2分；靜息狀態下，間斷出現疼痛，4分；持續性靜息痛，尚能忍受，6分；持續性靜息痛，不能忍受，口服止痛藥物可控制，8分；持續性靜息痛，不能忍受，口服止痛藥物無法控制，10分。間跛距離（步行速度60-80步/min）：≥1000 m，0分；≥800 m，2分；≥500 m，4分；≥200 m，6分；≥100 m，8分；＜100 m，10分。間跛緩解時間：＜1 min，0分；≥1 min，2分；≥2 min，4分；≥3 min，6分；≥4 min，8分；≥5 min，10分。潰瘍情況評分：①面積：愈合，0分；0-2 cm2，2分；2-4 cm2，4分；4-6 cm2，6 分；6-8 cm2，8分；＞8 cm2，10分。②深度：愈合，0分；表皮，2分；真皮，4分；皮下，6分；肌肉，8分；骨骼，10分。③肉芽：愈合，0分；紅活，無水腫，2分；紅活，伴水腫，4分；蒼白，6分；晦暗，8分；無肉芽，10分。④膿液：無膿液，0分；血清樣分泌物量少，2分；血清樣分泌物量多，4分；膿性分泌物量少，6分；膿性分泌物量多，8分；膿性分泌物量多污穢，伴異味，10分。⑤護場距離創緣：無，0分；0-2 cm，2分；2＜創緣≤3 cm，4分；3＜創緣≤4 cm，6分；4＜創緣≤5 cm，8分；＞5 cm，10分。

1.6.3 炎癥指標檢測

治療前和治療后抽取患者空腹靜脈血2 mL，經電化學發光全自動免疫分析儀檢測超敏C反應蛋白（High sensitive C reactive protein，hs-CRP），經由北京海思特醫學檢驗實驗室使用化學發光法檢測腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.6.4 血脂指標檢測

治療前和治療后抽取患者空腹靜脈血2 mL，經AU5800全自動生化分析儀檢測總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）和脂蛋白 α[Lipoprotein α，Lp（α）]。

1.6.5 踝臂指數（Ankle-brachial index，ABI）

使用Nicolet VasoGuard+通道血管檢查儀，由專人進行檢測并記錄。

1.6.6 不良反應

記錄兩組患者在治療過程中出現的不良反應事件（包括頭暈頭痛、血壓下降、惡心嘔吐、過敏、皮膚潮紅、皮膚瘙癢）。不良反應發生率=（不良反應發生例數/總例數）×100%。

1.7 統計學方法

使用SPSS 26.0進行數據分析，計數資料采用率表示，兩組比較采用χ2檢驗。計量資料采用均值±標準差（）表示，符合正態分布的數據，采用t檢驗；不符合正態分布的數據，采用非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

患者的一般資料比較，包括性別、年齡、發病部位、病程及臨床分期，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后試驗組與對照組患者的顯愈率分別為46.67%和20%，總有效率分別為93.33%和86.67%，前者的臨床療效優于后者（P＜0.05，P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者的一般資料

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=30]

表3 兩組患者中醫證候積分治療前后比較（，n=30）

表3 兩組患者中醫證候積分治療前后比較（，n=30）

注：與對照組相比，aaP＜0.01；與治療前相比，bbP＜0.01；與治療第12天相比較，ccP＜0.01。

治療第24天16.93±11.37aabbcc 22.80±10.46bbcc組別試驗組對照組治療前46.33±19.36 48.53±19.94治療第12天31.33±13.80aabb 34.07±13.18bb

表4 兩組患者炎癥指標治療前后比較（，n=30）

表4 兩組患者炎癥指標治療前后比較（，n=30）

注：與對照組相比，aP＜0.05；與治療前相比，bbP＜0.01。

治療后5.90±3.07abb 7.32±2.18bb組別試驗組對照組hs-CRP治療前5.29±3.77 5.40±4.33治療后2.68±2.13abb 4.37±3.48bb TNF-α治療前10.52±3.79 10.36±3.66

2.3 兩組患者中醫證候積分比較

治療后兩組患者的中醫證候積分均低于治療前（P＜0.01），且試驗組較對照組低（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組患者炎癥指標比較

治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α水平均低于治療前（P＜0.01），且試驗組較對照組低（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者血脂指標比較

治療后，兩組患者的TC、LDL和Lp（α）水平均低于治療前，HDL水平均高于治療前，試驗組患者的TC和LDL水平低于對照組，HDL水平高于對照組（P＜0.05，P＜0.01）；試驗組患者的TG水平較治療前降低（P＜0.05，P＜0.01）。見表5。

2.6 兩組患者ABI比較

治療后，兩組患者的ABI水平均低于治療前（P＜0.01）。見表6。

2.7 兩組患者的不良反應比較

治療期間試驗組和對照組60例患者均未出現不良反應（包括頭暈頭痛、血壓下降、惡心嘔吐、皮膚潮紅、皮膚瘙癢）。

3 討論

中醫學將ASO歸屬于“脈痹”“脫疽”等范疇，《周慎齋遺書》曰：“人生之來，其原在腎，人病之來，亦多在腎，腎者命之根也。”指出腎虛是人類衰老，百病由生的內在基礎。ASO的主要發病人群為中老年人，脾腎虛弱，氣血生化乏源，陰氣耗損過半，先天腎精衰竭，加之各種誘因亦可加劇脾腎二臟虧虛，腎失氣化，脾失運化，水液代謝失調，致水濕內停，痰、濕內生，絞結日久，釀生濁毒，發為“脈痹”。而濁毒反過來又阻礙了脈管內氣血的正常運行，影響了精氣血津液等的傳導，致使水谷精微布散失常，腎精得不到水谷之精微所化后天之精的充養，使腎虛加重，腎虛與濁毒互相影響，正虛邪固，使得ASO纏綿難愈。腎虛濁毒證患者感患肢涼、麻、痛或酸脹無力，亦有腰膝酸軟感，或有神疲懶言之態，身熱口干，大便黏膩甚者干結，夜尿較多。患肢皮膚干燥，肌肉萎縮，若患肢破潰，可見皮色較暗甚或紫暗，或見創周腫脹，肉色不鮮，膿液或多或少，有異味。

國醫大師李佃貴首次將濁、毒并稱[13]，認為二者關系密切，常兼夾為病，濁為毒之源，毒為濁之漸，毒以濁為體，濁以毒為用，兩者相生相助，互為因果，相兼為虐，而成復合性致病因素“濁毒”[14-17]。基于以上確定本病基本治法為補腎、化濁、解毒，既可補益脾腎二臟，又可驅除機體濁毒等實邪。隨著近代中醫學的快速發展，現代醫家汲古人之長，結合社會實際情況，加之自己的臨床實踐，提出了一些新理論或新見解。王新陸教授在繼承古代中醫學家認識的基礎上明確提出了“血濁”的概念[18]，認為血濁是機體的一種病理狀態，是痰、瘀、毒的前驅狀態，可成痰、化瘀、生毒，繼而引發多種疾病。結合現代醫學的觀點，血濁與血脂升高、血糖升高和炎癥因子等密切相關[19]。痰濕瘀毒在血濁基礎上生成和演化，交相影響，在這個過程中損傷脈絡導致ASO發生。“瘀毒”在ASO的發生發展起到了至關重要的作用，“瘀毒”目前雖然尚未形成具體理論，但已有論述。陳可冀院士及其團隊提出急性心血管事件“瘀毒致變”的理論[20]，強調“因瘀致毒、毒損血脈”在病變過程中的重要性。陳柏楠教授認為瘀毒可由血瘀而來[21]，血瘀日久，變生瘀毒，瘀毒互結與脈道，纏綿難愈，是ASO等周圍血管疾病的重要致病因素，同時也是病理產物。ASO的病位在血脈，血流不暢，瘀滯日久則生熱，熱毒易侵害脈管，毒邪損及脈絡，耗傷陰津，阻遏氣機亦可導致瘀血阻滯脈絡[22]。隨著醫學的發展，現代醫家對于ASO的病因和病理過程有了一定程度的認識，認為誘發AS的主要危險因素有脂代謝紊亂、糖尿病和高血壓等，炎癥反應在AS的過程中扮演了重要的角色。有研究發現脂代謝的量化指標血清低密度脂蛋白和TG等異常是血中“濁毒”的微觀表現[23]，濁邪蓄積致使血液運行遲滯，津液輸布障礙，濁邪不能及時有效地排除體外則化生內毒，痰、濕、瘀、毒等相互影響，互為因果，易導致脂質、蛋白質等異位沉積。此外，濁毒會增加一氧化氮和腫瘤壞死因子的表達，加劇機體氧化應激損傷，造成內膜的進一步纖維化，進而使管腔狹窄；濁毒會誘發或加重血管的炎性反應，繼而為AS的發生和發展創造了環境[24-25]。綜上，說明AS的發病機制與中醫學的“濁毒”病機有一定程度的相似性。

表5 兩組患者血脂指標治療前后比較（84.796 mm，n=30）

表6 兩組患者ABI水平治療前后比較（，n=30）

表6 兩組患者ABI水平治療前后比較（，n=30）

注：與治療前比，bbP＜0.01。

治療第24天0.58±0.15bb 0.59±0.11bb組別試驗組對照組治療前0.52±0.16 0.53±0.12

補腎化濁解毒湯以熟地、桑寄生為君，重用熟地，益精填髓滋陰；桑寄生有補肝腎、祛風濕之效；二者皆入腎經，配伍重在補腎。補骨脂、何首烏、山楂、丹參、當歸、陳皮、金銀花為臣。前兩味藥補腎壯陽，山楂化濁降脂；丹參、當歸活血化瘀、通經止痛；陳皮健脾燥濕，既補脾虛之本，又祛已生之濕邪；金銀花善于清熱解毒，可有效清除脈管內之毒邪，以上七藥相須為用，加強補腎健脾之力，同時又可去除有形之濁毒，活血不傷正、扶正不留瘀。君臣配伍，既培育先天，又滋養后天，后天養先天，補腎陰壯腎陽，腎氣得以正常運化，機體正常代謝，則濁無所聚，毒無所生。雞血藤、白術、茯苓、玄參為佐，雞血藤通經活絡，活血化瘀；玄參有涼血滋陰、瀉火解毒之功；白術、茯苓健脾利濕，二者合用，助脾之功能健運，水精充足，培補先天，亦使水濕代謝有常，則濕邪不易生。川牛膝、甘草為使。川牛膝引血下行，兼補肝腎；甘草調和諸藥，兼清解百毒，補脾益氣。縱觀全方，扶正輔以祛邪，補先天扶后天，兼顧虛實，諸藥并用，共奏補腎化濁解毒之功。

目前研究表明炎癥反應和脂質代謝紊亂在AS發生、發展過程中起到了重要的作用，AS斑塊的形成主要以脂質積累，局部血管炎癥和細胞增殖、壞死以及纖維化等為特征[26-27]。本次研究選取了hs-CRP、TNF-α、TC、TG、HDL、LDL和Lp（α）等血液學指標作為觀察指標。hs-CRP和TNF-α作為重要的炎癥因子，參與了AS的發生發展[26]，hs-CRP可通過損害動脈血管內膜補體系統、提高細胞膜通透性和促進釋放白介素-6等途徑引起炎癥反應，促進斑塊的形成[28]；在AS過程中TNF-α能介導血管平滑肌細胞增殖和遷移，并且能增強血小板的黏附，加快內皮細胞的損傷，促進AS的發生和維持AS的發展[29]。治療后發現兩組患者的hs-CRP和TNF-α水平均較治療前降低，且試驗組患者的hs-CRP和TNF-α水平較對照組低，說明補腎化濁解毒湯能通過減輕炎癥反應，抑制AS的發生和發展。脂質堆積是AS的初始階段，LDL局部累積后發生氧化應激反應，損害內皮功能，刺激機體產生炎癥反應，誘導斑塊的形成、增厚，并增加斑塊的不穩定性[30]；HDL作為AS的保護性因素[31]，HDL水平的降低，以及LDL、TC和TG水平的增高，是導致AS發生及發展的重要條件，本次研究表明補腎化濁解毒湯能有效降低患者的TC、LDL水平和提高HDL水平。結果顯示兩組患者治療后的ABI水平差異無統計學意義，表明補腎化濁解毒湯未能明顯改善患者的ABI，我們推測可能與治療周期較短有關。治療后試驗組患者的臨床總有效率和顯愈率高于對照組，中醫證候積分水平低于對照組，說明試驗組患者的臨床癥狀改善更為明顯，補腎化濁解毒湯能有效緩解患者下肢的疼痛不適感，改善患者的皮膚溫度，延長間歇性跛行距離，促進潰瘍愈合等，提高患者的生活質量。

西醫常規治療聯合補腎化濁解毒湯對ASO患者具有良好的療效，在改善患者臨床不適癥狀的同時，也會降低患者的血脂水平和抑制炎癥反應。本研究的主要特點在于結合患者的臨床表現初步探索本病腎虛濁毒證理論框架的構建，并基于此自擬補腎化濁解毒湯，采用中西醫結合的方式進行治療，為今后ASO的診治提供新思路。與同類研究相比，本研究的創新點主要包括：①本研究首次將“濁毒”理論引入到ASO的辨證論治之中，豐富了ASO的病因病機理論，拓寬了中醫對ASO的認識；②除了觀察補腎化濁解毒湯對于ASO患者臨床效果的改善情況，本次研究同時檢測了患者的血脂和炎癥水平，從主觀與客觀相結合的角度，更加全面的判斷了該療法的效果。本研究亦存在以下不足之處：①樣本量偏少，產生了一定的統計學偏倚；②本次研究周期較短，對于補腎化濁解毒湯的長期療效還有待觀察；③未采用雙盲或三盲的多中心研究方法，導致研究可能受到一定主觀因素的干擾；④受限于研究方案，炎癥指標僅選取了hs-CRP和TNF-α，今后應適當增加部分炎癥指標。綜上所述，補腎化濁解毒湯治療ASO安全有效，能通過抑制炎癥反應、改善血脂水平等途徑發揮作用，安全性較高，在后續研究中，應采用樣本量計算的方法選擇適當的樣本量，增加樣本之間的均衡性，適當延長治療周期，選擇雙盲或三盲的多中心研究方案，減少主觀因素的干擾，以明確判斷該中西醫結合療法的確切療效，為其病因病機的認識提供新思路以及為研究其作用機制奠定良好的基礎。