青連寧心膠囊在缺血性心律失常模型大鼠體內的藥效學與藥動學研究

李彥 孫洪勝 李玥 史寶燕 張學順

中圖分類號 R541.7;R972+.2;R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）06-0699-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.06.09

摘 要 目的 研究青連寧心膠囊在缺血性心律失常大鼠體內的藥效學與藥動學。方法 將30只雄性SD大鼠隨機分為空白對照組、模型對照組、青連寧心膠囊組（4.00 g/kg）、青蒿組（1.43 g/kg）和黃連組（0.42 g/kg），每組6只。各藥物組大鼠分別連續灌胃相應藥液，模型對照組和空白對照組大鼠灌胃生理鹽水，每天1次，連續7 d。末次給藥后，除空白對照組外的其余各組大鼠均尾靜脈注射垂體后葉注射液（1單位/kg）制備缺血性心律失常模型，記錄各組大鼠的心電圖變化情況。另取36只大鼠隨機分為青連寧心膠囊模型組和青連寧心膠囊對照組（4.00 g/kg）、青蒿模型組和青蒿對照組（1.43 g/kg）、黃連模型組和黃連對照組（0.42 g/kg），各模型組大鼠尾靜脈注射垂體后葉注射液（1單位/kg）造模后，各藥物組大鼠再單次灌胃相應藥液，各對照組大鼠灌胃等體積生理鹽水。在不同時間點（0、0.25、0.75、1、2、4、6、8、12、24 h）于眼眶取血，利用高效液相色譜法測定血漿中鹽酸小檗堿與青蒿素的濃度，通過WinNonlin 7.0軟件計算藥動學參數。結果 與模型對照組比較，青連寧心膠囊可顯著改善模型大鼠的心率減慢，并顯著減少其PR間期、QT間期延長，且效果普遍優于青蒿組和黃連組（P<0.05）。與青蒿對照組和黃連對照組比較，青連寧心膠囊對照組大鼠體內鹽酸小檗堿和青蒿素的cmax、AUC0-t、AUC0-∞均顯著升高，CL均顯著降低，青蒿素的t1/2z顯著延長（P<0.05）;與青連寧心膠囊對照組比較，青連寧心膠囊模型組大鼠體內鹽酸小檗堿和青蒿素的cmax（青蒿素除外）、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、MRT0-∞（青蒿素除外）均顯著升高，CL均顯著降低（P<0.05）。結論 青連寧心膠囊對大鼠缺血性心律失常的改善作用優于青蒿、黃連單藥，且能提高模型大鼠體內鹽酸小檗堿和青蒿素的吸收，減慢二者的消除。

關鍵詞 青連寧心膠囊;青蒿;黃連;缺血性心律失常;藥效學;藥動學

Study on pharmacodynamics and pharmacokinetics of Qinglian ningxin capsule in ischemic arrhythmia model rats

LI Yan1，SUN Hongsheng2，LI Yue2，SHI Baoyan1，ZHANG Xueshun2（1. School of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250300， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250011， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To study the pharmacodynamics and pharmacokinetics of Qinglian ningxin capsule in rats with ischemic arrhythmia. METHODS Totally 30 male SD rats were randomly divided into blank control group， model control group， Qinglian ningxin capsule group （4.00 g/kg）， Artemisia annua group （1.43 g/kg）， Coptis chinensis group （0.42 g/kg）， with 6 rats in each group. Administration groups were given relevant medicine intragastrically; model control group and blank control group were given normal saline intragastrically， once a day， for consecutive 7 days. After last medication， except for blank control group， other groups were given Posterior pituitary injection via tail vein （1 u/kg） to induce ischemic arrhythmia model. electrocardiogram changes of rats in each group were recorded. Another 36 rats were randomly divided into Qinglian ningxin capsule model group and Qinglian ningxin capsule control group （4.00 g/kg）， A. annua model group and A. annua control group （1.43 g/kg）， C. chinensis model group and C. chinensis control group （0.42 g/kg）. After the rats in each model group were injected with Posterior pituitary injection （1 u/kg） via tail vein， administration groups were given relevant drugs intragastrically， and control groups were given constant volume of normal saline intragastrically. Blood was taken from the orbit at different time points （0， 0.25， 0.75， 1， 2， 4， 6， 8， 12 and 24 h）. The concentrations of berberine hydrochloride and artemisinin in plasma were determined by HPLC， and the pharmacokinetic parameters were calculated by WinNonlin 7.0 software. RESULTS Compared with the model control groups， Qinglian ningxin capsule could significantly improve the heart rate slowing of rats and reduced the prolongation of PR interval and QT interval significantly， and the effects were generally better than those of A. annua group and C. chinensis group （P<0.05）. Compared with A. annua control group and C. chinensis control group， cmax， AUC0-t and AUC0-∞ of berberine hydrochloride and artemisinin were increased significantly in Qinglian ningxin capsule control group， while CL was decreased significantly; t1/2z of artemisinin was prolonged significantly （P<0.05）. Compared with Qinglian ningxin capsule control group， cmax （except artemisinin）， AUC0-t， AUC0-∞， MRT0-t and MRT0-∞ （except artemisinin） of berberine hydrochloride and artemisinin were increased significantly in Qinglian ningxin capsule model group， while CL was decreased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS Qinglian ningxin capsule could significantly improve ischemic arrhythmia better than A. annua and C. chinensis， and can improve the absorption of berberine hydrochloride and artemisinin in model rats and slow down their elimination.

KEYWORDS? ?Qinglian ningxin capsule; Artemisia annua; Coptis chinensis; ischemic arrhythmia; pharmacodynamics; pharmacokinetics

心律失常是一種常見的心血管疾病。近年來，我國心血管疾病患病率與病死率均呈上升趨勢[1]。心血管疾病是我國城市與農村人群死亡的主要原因之一，占比分別高達43.81%和46.66%[2]。心肌缺血是一種發病率高且難以治療的非傳染性心血管疾病，多由血液供應不足所致，嚴重時易引發缺血性心律失常，導致患者心源性猝死，臨床多用活血化瘀、清火散熱類中藥治療[3-4]。黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云連C. teeta Wall.的干燥根莖，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[5]。小檗堿是黃連主要活性成分之一，具有較強的抗心肌缺血功效，可有效改善由多種病因引起的心律失常[6-9]。青蒿是菊科植物黃花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，具有清虛熱、除骨蒸等功效[10]，其主要活性成分青蒿素是公認的抗瘧疾藥。近年研究發現，青蒿素除了抗瘧疾外，還具備調節心律失常的功效[11-12]。

國內知名中醫心血管專家丁書文教授根據多年臨床經驗，以“清熱解毒、活血化痰”為原則治療心系疾病[13]。痰火擾心以致心神不寧是心系疾病的重要病機，黃連善于清心火以止煩，青蒿善于清濕消痰，黃連與青蒿配伍具有顯著的清熱化痰之功[14]。在此基礎上，丁書文教授研制出復方青山健心片，方中君藥為青蒿、黃連。臨床實踐表明，該藥在治療早搏、房顫方面具有良好的療效[15-17]。青連寧心膠囊是在復方青山健心片的基礎上，通過處方優化與劑量篩選，將核心藥物青蒿與黃連以質量比10 ∶ 3配伍而成的院內制劑，前期已完成提取工藝與質量標準研究[18-19]。本研究擬對青連寧心膠囊的藥效學及其主要活性成分的藥動學進行分析，旨在初步揭示該膠囊的藥理活性及方中主要活性成分的體內過程，為指導新藥設計、提高藥物療效與安全性提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括ECGenie型清醒動物無創心電圖分析系統（美國Mouse Specifics公司）、1260型高效液相色譜儀及配備的二極管陣列檢測器（美國Agilent公司）、5424R型臺式冷凍離心機（德國Eppendorf公司）、EX225ZH/AD型十萬分之一電子天平[奧豪斯儀器（上海）有限公司]、LWB-24型電熱恒溫水浴鍋（上海龍躍儀器設備有限公司）、Vortex-Genie2型渦旋振蕩器（美國Scientific Industries公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

青連寧心膠囊[批號20200723，規格0.3 g/粒（每0.40 g青連寧心膠囊中含有142.60 mg青蒿生藥、42.40 mg黃連生藥）]由山東中醫藥大學附屬醫院藥劑實驗室提供;黃連飲片（批號20210421）和青蒿飲片（批號210701）均由山東中醫藥大學附屬醫院提供，經該院孫洪勝教授鑒定，分別為毛茛科植物黃連C. chinensis Franch.的干燥根莖和菊科植物黃花蒿A. annua L.的干燥地上部分;青蒿素對照品、鹽酸小檗堿對照品（批號分別為MUST-20092118、MUST-21073007，純度分別為96.02%、98.96%）均購自成都曼斯特生物科技有限公司;肝素鈉（批號125P028）購自北京索萊寶科技有限公司;垂體后葉注射液（批號201012，規格1 mL ∶ 6單位）購自安徽宏業藥業有限公司;水合氯醛（批號20210117）購自西安天茂化工有限公司;乙腈（色譜純）、甲醇（色譜純）均購自美國Sigma公司;磷酸二氫鉀（分析純）、磷酸（分析純）均購自國藥集團化學試劑有限公司;其余試劑均為分析純或者實驗室常用規格，水為純凈水。

1.3 實驗動物

SPF級SD大鼠66只，雄性，6～7周齡，體質量（200±10）g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證號為SCXK（京）2016-0011。所有大鼠均飼養于山東中醫藥大學動物實驗中心。

2 方法與結果

2.1 灌胃藥液的制備

取青連寧心膠囊，稱取內容物4.00 g，研磨至粉末狀，分次加水溶解完全，配制成質量濃度為0.40 g/mL的青連寧心膠囊溶液。

按青連寧心膠囊中青蒿-黃連質量比10 ∶ 3分別稱取青蒿飲片37.00 g、黃連飲片11.00 g，分別加入11.5倍量60%乙醇、10.5倍量的70%乙醇，微沸30 min，過濾，再加入原藥材3倍量水，微沸30 min，過濾;合并濾液，取上清液，加生理鹽水定容至25 mL，搖勻后用0.22 μm微孔濾膜濾過，濾液于60 ℃下真空干燥，得干浸膏，加生理鹽水復溶得質量濃度為142.60 mg/mL（以生藥量計）的青蒿提取液和質量濃度為42.40 mg/mL（以生藥量計）的黃連提取液。

2.2 缺血性心律失常模型的建立

大鼠尾靜脈注射垂體后葉注射液1單位/kg（以生理鹽水為溶劑），使用清醒動物無創心電圖分析系統和LabChart 6軟件檢測其心電圖，若大鼠出現心率減慢，S-T段水平升高0.1 mV或下降0.5 mV，T波雙向、倒置以及心律不齊，PR間期與QT間期延長等以上情況之一，提示缺血性心律失常模型復制成功[20]。

2.3 藥效學研究

大鼠適應性喂養7 d后，隨機分為青連寧心膠囊組（4.00 g/kg）、青蒿組（1.43 g/kg）、黃連組（0.42 g/kg）、模型對照組與空白對照組，每組6只。各藥物組劑量按照臨床常用劑量換算[21]。模型對照組和空白對照組灌胃生理鹽水，其余各組灌胃相應藥液，每天給藥1次，連續7 d，給藥體積均為10 mL/kg。末次灌胃1 h后，檢測大鼠心電圖，空白對照組尾靜脈注射生理鹽水，其余各組大鼠按“2.2”項下方法復制缺血性心律失常模型后，同法檢測其心電圖，并使用e-MOUSE ECG Analysis軟件分析大鼠造模后0.5、1、5、10、15、20、30 min的心率減慢值（心率減慢值=正常心率-尾靜脈注射后心率）、PR間期延長值（PR間期延長值=尾靜脈注射后PR間期-正常PR間期）與QT間期延長值（QT間期延長值=尾靜脈注射后QT間期-正常QT間期）。實驗數據采用x±s表示，利用SPSS 26.0軟件對數據進行單因素方差分析，檢驗水準α=0.05。結果顯示，與空白對照組比較，模型對照組大鼠造模后出現了明顯的心率減慢、PR間期和QT間期延長;給予青連寧心膠囊后，各藥物組大鼠的上述異常均顯著改善（P<0.05）。在緩解心率減慢方面，青連寧心膠囊在造模后0.5、1、10、15 min的效果均顯著優于黃連組和青蒿組，在造模后5、20、30 min的效果均顯著優于黃連組（P<0.05）;在減少PR間期延長方面，青連寧心膠囊在造模后5、10、15、30 min的效果均顯著優于黃連組和青蒿組，在造模后0.5、20 min的效果均顯著優于黃連組，在造模后1 min的效果顯著優于青蒿組（P<0.05）;在減少QT間期延長方面，青連寧心膠囊在各時間點的效果均顯著優于青蒿組和黃連組（P<0.05）。結果見表1～表3。

2.4 藥動學研究

2.4.1 色譜條件 以YMC-Triart C18（150 mm×2.1 mm，3 μm）為色譜柱，以乙腈（A）-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH為3.4，B）為流動相進行梯度洗脫（0～5.0 min，65%B→55%B;5.0～12.5 min，55%B→40%B;12.5～15.0 min，40%B→30%B;15.0～20.0 min，30%B）;流速為0.4 mL/min;檢測波長為201 nm（青蒿素）、345 nm（鹽酸小檗堿）;柱溫為30 ℃;進樣量為10 μL。

2.4.2 對照品溶液的配制 精密稱取鹽酸小檗堿對照品8.08 mg、青蒿素對照品3.20 mg，用甲醇稀釋并定容至25 mL，得含鹽酸小檗堿323.20 μg/mL、青蒿素128.00 μg/mL的混合母液。取上述混合母液適量，用甲醇稀釋，得鹽酸小檗堿質量濃度分別為3 232、1 616、1 010、606、202、101、50.50、25.25 ng/mL，青蒿素質量濃度分別為1 280、640、400、240、80、40、20、10 ng/mL的系列混合對照品溶液。

2.4.3 血漿樣品預處理 取血漿樣品100 μL，置于2 mL的EP管中，加入乙腈400 μL，渦旋1 min并靜置15 min后，于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，取上清液，空氣吹干，殘渣用甲醇200 μL復溶，于4 ℃下以10 000 r/min離心10 min，取上清液10 μL進樣。

2.4.4 專屬性考察 分別取大鼠空白血漿、空白血漿+混合對照品溶液（鹽酸小檗堿606 ng/mL、青蒿素80 ng/mL）、灌胃青連寧心膠囊后0.75 h的血漿樣品，按照“2.4.3”項下方法進行預處理，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖（圖1）。結果顯示，鹽酸小檗堿的出峰時間約為6.8 min，青蒿素的出峰時間約為17.8 min，二者峰形對稱，與相鄰峰的分離度分別為28.96、4.46，內源性物質對其測定無干擾。

2.4.5 線性關系與定量下限考察 取“2.4.2”項下不同質量濃度的系列混合對照品溶液各100 μL，分別加入空白血漿100 μL，配制成鹽酸小檗堿質量濃度分別為12.63、25.25、50.50、101、303、505、808、1 616 ng/mL，青蒿素質量濃度分別為5、10、20、40、120、200、320、640 ng/mL的血漿樣品，按照“2.4.3”項下方法進行預處理，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以待測成分的質量濃度（x）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得鹽酸小檗堿的回歸方程為y=0.977 3x+1.289 3（r=0.999 3）、青蒿素的回歸方程為y=0.707 0x+0.366 7（r=0.999 6），二者檢測質量濃度的線性范圍分別為12.63～1 616、5～640 ng/mL，定量下限分別為12.63、5 ng/mL。

2.4.6 精密度與準確度考察 按“2.4.5”項下方法配制鹽酸小檗堿、青蒿素定量下限和低、中、高質量濃度（鹽酸小檗堿12.63、25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素5、10、120、480 ng/mL）的質控樣品，每個質量濃度平行6份，按照“2.4.3”項下方法進行預處理，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，計算批內精密度和批內準確度（分別以RSD、RE表示，下同）;連續測定3 d，計算批間精密度與批間準確度（表4）。結果顯示，鹽酸小檗堿的批內、批間RSD均不超過6.50%，RE均在±10.00%內;青蒿素的批內、批間RSD均不超過8.00%，RE均在±8.00%內，符合2020年版《中國藥典》（四部）的要求[22]。

2.4.7 提取回收率試驗 按照“2.4.5”項下方法配制鹽酸小檗堿質量濃度分別為25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素質量濃度分別為10、120、480 ng/mL的血漿樣品，每個質量濃度平行6份，按照“2.4.3”項下方法進行預處理，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積（A1）。另取空白血漿，按照“2.4.3”項下“取血漿樣品100 μL……空氣吹干”方法處理，加入混合對照品溶液（鹽酸小檗堿12.63、151.10、606 ng/mL，青蒿素5、60、240 ng/mL），配制成與前者最終質量濃度對應的血漿樣品，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積（A2）。計算提取回收率：提取回收率（%）=A1/A2×100%，結果見表4。

2.4.8 穩定性試驗 按照“2.4.5”項下方法配制鹽酸小檗堿質量濃度分別為25.25、303、1 212 ng/mL，青蒿素質量濃度分別為10、120、480 ng/mL的血漿樣品，每個質量濃度平行6份，按照“2.4.3”項下方法進行預處理，在室溫下放置24 h、反復凍融（-20 ℃～室溫）3次后，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果顯示，在上述條件下，各血漿樣品中鹽酸小檗堿峰面積的RSD均小于4.00%（n=6），青蒿素峰面積的RSD均小于6.00%（n=6）。

2.4.9 藥動學實驗 取36只大鼠隨機分為青連寧心膠囊模型組、青連寧心膠囊對照組（均給予青連寧心膠囊，4.00 g/kg），青蒿模型組、青蒿對照組（均給予青蒿提取液，1.43 g/kg），黃連模型組、黃連對照組（均給予黃連提取液，0.42 g/kg），每組6只。實驗前，所有大鼠均禁食不禁水12 h，各模型組與對照組大鼠分別尾靜脈注射垂體后葉注射液（1單位/kg）與生理鹽水;造模成功后，各藥物組大鼠單次灌胃相應藥液（10 mL/kg），各對照組大鼠單次灌胃等體積生理鹽水。腹腔注射10%水合氯醛（3 mL/kg）麻醉，在不同時間點（0、0.25、0.75、1、2、4、6、8、12、24 h）于眼眶取血400 μL，放置于含有肝素鈉的EP管中，以4 000 r/min離心8 min，分離血漿，于-20 ℃冰箱中保存。按照“2.4.3”項下方法對血漿樣品進行預處理，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并代入隨行回歸方程計算鹽酸小檗堿、青蒿素的血藥濃度，運用Excel軟件繪制藥-時曲線（圖2）。運用WinNonlin 7.0軟件，采用非房室模型計算藥動學參數（表5、表6），數據以x±s表示，利用SPSS 26.0軟件對各參數進行分析，除tmax采用兩獨立樣本秩和檢驗進行組間比較外，其余參數均采用單因素方差分析，檢驗水準α=0.05。

表5結果顯示，與黃連對照組比較，青連寧心膠囊對照組大鼠體內鹽酸小檗堿的cmax、AUC0-t、AUC0-∞均顯著升高，CL顯著降低（P<0.05）;與黃連模型組和青連寧心膠囊對照組比較，青連寧心膠囊模型組大鼠體內鹽酸小檗堿的cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、MRT0-∞均顯著升高，CL顯著降低（P<0.05）。表6結果顯示，與青蒿對照組比較，青連寧心膠囊對照組大鼠體內青蒿素的t1/2z顯著延長，cmax、AUC0-t、AUC0-∞均顯著升高，CL顯著降低（P<0.05）;與青蒿模型組和青連寧心膠囊對照組比較，青連寧心膠囊模型組大鼠體內青蒿素的AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t均顯著升高，CL顯著降低（P<0.05）。

3 討論

心律失常在中醫學中屬“心悸”“怔忡”范疇，中醫辨證認為痰火、擾心為本病主要病因，應以寧心安神、清熱化痰治療為宜[23-24]。青連寧心膠囊方中黃連可清熱瀉火，為方中君藥;青蒿可清熱化痰，為方中佐藥;兩藥制成的青連寧心膠囊集清火熱、寧心神為一體，可共奏化濕清痰、安定心神之功。垂體后葉注射液中包含有縮宮素和垂體加壓素，可強烈收縮平滑肌，引起血液供應不足，從而導致心肌缺血，大鼠尾靜脈注射該制劑后，其心電圖呈現出PR間期及QT間期延長的特點[25-26]。為此，本文采用垂體后葉注射液復制大鼠缺血性心律失常模型，并分析青連寧心膠囊及其單味藥在正常大鼠和模型大鼠中的藥效學差異。

在心電圖中，QT間期是心室心肌去極化與復極的總和，QT間期延長表示心室復極延遲，是心肌疾病的主要表現;PR間期是心室復極的重要指標，PR間期延長代表心肌梗死[27-28]。本文藥效學結果顯示，正常大鼠尾靜脈注射垂體后葉注射液后，出現了心率減慢、PR間期與QT間期延長的特征，表明大鼠出現心動過緩現象，缺血性心律失常模型復制成功。進一步的研究結果顯示，青連寧心膠囊在緩解心率減慢、減少PR間期和QT間期延長方面的效果優于黃連、青蒿單獨給藥，表明青蒿與黃連配伍后增加了單味藥的藥效，增強了單味藥抗缺血性心律失常的能力。

本文建立了同時測定青連寧心膠囊中鹽酸小檗堿和青蒿素血藥濃度的高效液相色譜法，并考察了青連寧心膠囊及單味藥在正常大鼠和缺血性心律失常模型大鼠體內的藥動學參數。在建立含量測定方法的預實驗中，筆者發現采用內標法測定時，內標物（異補骨脂素）對待測成分有一定干擾，考慮到樣品基質與樣品前處理并不復雜，本文最終選擇外標法進行測定。結果顯示，在正常大鼠和缺血性心律失常模型大鼠體內，與青蒿和黃連單藥比較，青連寧心膠囊中鹽酸小檗堿、青蒿素的體內吸收均顯著提高，清除均減慢，其藥效增強。此外，本研究結果還顯示，鹽酸小檗堿的藥-時曲線呈現“雙峰”，提示該成分在大鼠體內存在二次吸收的情況，這與其他文獻結果相同[29-31]。中藥的吸收是一個復雜的過程，非典型藥物吸收曲線與許多因素有關，如體內的肝腸循環、多部位吸收或者蛋白競爭均會導致“雙峰”現象的產生[32-33]，有待后續研究予以驗證。

綜上所述，青連寧心膠囊對垂體后葉注射液致大鼠缺血性心律失常的改善作用優于青蒿、黃連單藥，且能提高模型大鼠體內青蒿素和鹽酸小檗堿的吸收，減慢二者的消除，為進一步確定青連寧心膠囊中藥效物質基礎提供了依據。

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（收稿日期：2021-11-10 修回日期：2022-02-08）

（編輯：鄒麗娟）