基于美國FAERS數據庫的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗不良反應信號挖掘

吳紫陽 何娜 程吟楚 翟所迪 劉維

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）06-0740-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.06.16

摘 要 目的 分析恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗上市后的藥品不良反應（ADR）信號，為臨床用藥安全提供參考。方法 利用美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（FAERS）數據庫，使用OpenVigil 2.1數據平臺，收集恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗從美國上市至2021年9月30日的ADR報告。采用頻率法檢測恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR信號，并分別按照發生頻次和信號強度進行排序。結果與結論 分別獲得恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗相關的ADR報告2 319、3 178份，檢測到ADR信號分別為215、329個。按發生頻次排序，兩種藥物發生頻次最多的ADR分別是血小板計數降低（109例）和發熱性中性粒細胞減少癥（198例），均可見于其藥品說明書;按信號強度排序，恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣（報告比值比為451.46）和維布妥昔單抗的非感染性心內膜炎（報告比值比為304.35）位列首位，均未被其藥品說明書提及。建議臨床不僅應關注兩種藥物所致最常見的血液及淋巴系統ADR，還應關注恩美曲妥珠單抗致蜘蛛痣和維布妥昔單抗致非感染性心內膜炎等藥品說明書中未報道的ADR。

關鍵詞 恩美曲妥珠單抗;維布妥昔單抗;不良反應;美國食品藥品監督管理局藥物不良事件報告系統;數據挖掘

Data mining of adverse drug reaction signals for ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin based on FAERS database

WU Ziyang1，2，HE Na1，2，CHENG Yinchu1，2，ZHAI Suodi1，2，LIU Wei1，2（1. Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China; 2. Institute for Drug Evaluation， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To analyze the adverse drug reaction （ADR） signals of ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin， so as to provide reference for clinical medication safety. METHODS Using the FDA adverse drug event reporting system （FAERS） database and OpenVigil 2.1 data platform， the ADR of the two drugs were collected from being approved by FDA to the Sep. 30th， 2021. The ADR signals were detected by frequency method and sorted according to the occurrence frequency and signal strength respectively. RESULTS & CONCLUSIONS A total of 2 319 and 3 178 ADR reports related to ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin were collected， 215 and 329 ADR signals were detected respectively. According to the occurrence frequency， the most frequent ADRs of the two drugs were thrombocytopenia （109 cases） and febrile neutropenia （198 cases）， separately， which were consistent with the drug instructions. According to the signal strength， the spider nevus of ado-trastuzumab emtansine （report odds ratio of 451.46） and the noninfectious endocarditis of brentuximab vedotin （report odds ratio of 304.35） ranked first， both of which were not reported in the drug instructions. It is suggested that attention should be paid not only to the most common ADRs of blood and lymphatic system caused by both drugs， but also to the ADRs not reported in the drug instructions such as spider nevus of ado-trastuzumab emtansine and noninfective endocarditis of brentuximab vedotin.

KEYWORDS? ?ado-trastuzumab emtansine; brentuximab vedotin; adverse drug reaction; FDA adverse drug event reporting system; data mining

抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugates，ADC）是一類通過連接子將細胞毒性藥物偶聯到單克隆抗體的靶向生物制劑，即以單克隆抗體作為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中[1]。ADC類藥物于2020年首度在我國獲批上市，分別是恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗，用于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者和CD30陽性淋巴瘤成人患者的臨床治療。2021年，我國首個自主研發的ADC類藥物維迪西妥單抗獲批上市，為HER2過表達胃癌患者的后線治療提供了更多選擇。隨著ADC類藥物在臨床的廣泛應用，深入了解其全新的結構特點和作用機制將有助于臨床有效管理其可能出現的不良反應（adverse drug reaction，ADR），以促進臨床安全用藥。

從藥物結構分析，ADC類藥物同時具有單克隆抗體類藥物和細胞毒性藥物的特性，其細胞毒性藥物的含量雖然較低，但仍有可能在應用中出現一定的毒性[1]。如目前上市的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗中所含的細胞毒性藥物均為微管抑制劑，在臨床注冊研究中觀察到了相關的血液毒性和神經毒性等ADR[2-3]。以恩美曲妥珠單抗為例，其血小板減少癥發生率為28.5%，嚴重血小板減少癥的發生率為5.7%，可能增加患者出血的風險[2]。此外，ADC類藥物的ADR還取決于非腫瘤組織靶標的生理功能和陽性率、連接子的性質、細胞毒性藥物的數量和類型以及旁觀者效應等多種因素[1]。因此，針對ADC類藥物的上市后評價，還需要密切注意其可能引發的其他ADR，并加以監測和管理。本文通過對美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）收集到的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗數據進行挖掘和篩選，分析ADC類藥物上市后的ADR信號，以期為該類藥物的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來自FAERS數據庫。FAERS數據庫是公開發布的數據庫，收集了由不同地區醫療保健專家、制藥廠商、患者等自發上報的ADR報告，其數據每季度更新1次[4]。

1.2 數據提取和篩選

OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge.net/）是經過德國基爾大學B?hm等學者驗證的藥物警戒工具[5]。本研究通過OpenVigil 2.1數據平臺來查詢FAERS數據庫，分別以恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的藥品通用名為檢索詞進行檢索，具體檢索詞為“ado-trastuzumab emtansine”“trastuzumab emtansine”“brentuximab vedotin”。收集兩種藥物從在美國上市（恩美曲妥珠單抗上市時間為2013年2月，維布妥昔單抗上市時間為2011年8月）至2021年9月30日的ADR報告。根據《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）23.1版中的首選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ class，SOC）對ADR進行分類、描述[6]。為減少“適應證偏倚”（即將處方藥物的適應證報告為ADR）的影響，本研究將與恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗適應證相關的PT從分析中刪除。

1.3 數據挖掘

采用頻率法檢測恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR信號，統計指標為比例報告比（proportional reporting ratio，PRR）和報告比值比（reporting odds ratio，ROR）。當目標ADR出現頻率高于整個數據庫背景頻率的閾值時，則代表出現了1個ADR信號，且ROR和PRR越大，ADR信號越強，說明目標藥物與目標ADR之間統計學關系越強[7]。ROR與PRR的計算是基于比例失衡測量法四格表（表1），ROR=（a/c）/（b/d），ROR的95%置信區間（confidence interval，CI）=[elnROR±1.96√1/a+1/b+1/c+1/d] ，當a≥3、ROR的95%CI下限>1時，提示生成1個ADR信號;PRR=[a/（a+b）]/[c/（c+d）]，χ 2=（ad-bc）2（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）]，當a≥3、PRR≥2且χ 2≥4時，提示生成1個ADR信號[5]。本研究納入同時滿足上述ROR和PRR信號要求的ADR，并分別按照ADR發生頻次和信號強度（ROR值）進行排序，僅展示排名前10位的ADR。

2 結果

2.1 ADR報告情況及人口學特征

分別檢索到恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗相關的ADR報告2 319、3 178份。ADR報告人口學特征如表2所示。其中由于恩美曲妥珠單抗主要用于HER2陽性乳腺癌的治療，因此其ADR報告以女性患者為主（81.24%），患者的中位年齡為57歲。維布妥昔單抗主要用于治療CD30陽性淋巴瘤成人患者，其ADR報告的男性比例為39.77%，中位年齡為50歲。

2.2 ADR發生頻次

按照發生頻次降序排列，恩美曲妥珠單抗發生頻次前10位的ADR依次為血小板計數降低、血小板減少癥、周圍神經病、發熱、鼻衄、貧血、發熱性中性粒細胞減少癥、間質性肺病、胸腔積液和射血分數降低，其中有2個ADR未在藥品說明書中出現，詳見表3。

a：藥品說明書中未提及的ADR

維布妥昔單抗發生頻次前10位的ADR依次為發熱性中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、周圍神經病、發熱、感染性肺炎、膿毒癥、血小板減少癥、全血細胞減少癥、白細胞計數降低和全身狀況惡化，其中有4個ADR未在藥品說明書中出現，詳見表4。

a：藥品說明書中未提及的ADR

2.3 ADR信號強度

共檢測到215個恩美曲妥珠單抗ADR信號，ROR信號強度排名前10位的ADR依次為蜘蛛痣、放射性壞死、結節再生性過度增生、臂神經叢病變、免疫球蛋白G4相關性疾病、中樞神經系統壞死、腦膜刺激征、假肝硬變、毛細血管擴張癥和門靜脈高壓癥，其中有8個新的可疑高風險信號，詳見表5。

共檢測到329個維布妥昔單抗ADR信號，ROR信號強度排名前10位的ADR依次為非感染性心內膜炎、末梢神經局部麻痹、巨細胞病毒性脈絡膜視網膜炎、傳染性軟疣、外周運動神經元病、皮膚黏膜潰瘍、念珠菌性肺炎、周圍感覺運動性神經病、骨髓再生障礙伴發熱和細胞因子風暴，其中有7個新的可疑高風險信號，詳見表6。

3 討論

3.1 OpenVigil 2.1數據平臺

FAERS數據庫為自發呈報數據庫，其數據本身存在一定的局限性，例如上報信息不完整、報告不規范、上報重復等。本研究采用了公開的OpenVigil 2.1數據平臺，該平臺基于外部藥物數據庫Drugbank（https：//www.drugbank.ca/）和drugs @ FDA（https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）對FAERS數據庫的信息進行映射，同時只加載具有完整病例信息的報告，故約僅有67.5%的病例報告被納入并進行后續清洗[3]。因此，本研究與既往已發表的文獻[8]相比，ADR頻次的總數略少，且信號強度篩選結果也略有不同。由于剔除了信息不完整的報告，因此數據的質量可能更加可靠，分析更加完整。

3.2 藥品說明書已知ADR

本研究對兩種藥物報告頻次排名前10位的ADR進行分析發現，恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR大多被藥品說明書收載，說明這兩種藥物在上市后應用過程中的常見ADR發生情況與藥品說明書較為一致。而信號強度方面，兩種藥物一共只有5種ADR在藥品說明書中被提及，提示新的可疑高風險信號較多，臨床應予以關注。

在恩美曲妥珠單抗的ADR報告中，發生頻次較多的是血小板計數降低和血小板減少癥。此外，周圍神經病、發熱、鼻衄、貧血等也均是藥品說明書列出的“最常見”ADR。其中，發熱并未在其他FAERS研究中被提及[8]，但本研究卻顯示發熱在FAERS數據庫中的出現頻次較高，且與恩美曲妥珠單抗藥品說明書中“非常常見”的ADR一致。而在信號強度方面，結節再生性過度增生和門靜脈高壓癥的風險信號進入前10位，根據恩美曲妥珠單抗藥品說明書，肝毒性是其黑框警告的ADR，且結節再生性過度增生一旦出現須永久停藥。現有病例報道顯示，結節再生性過度增生的發生時間多在用藥1年以后（15～17個月），且門靜脈高壓可繼發于結節再生性過度增生[9]。因此，臨床應注意，即使患者的耐受性良好，也需要在用藥各個階段進行定期監測，以盡早識別這一遲發的ADR。

在維布妥昔單抗的ADR報告中，發生頻次較多的是中性粒細胞減少癥，也是藥品說明書列出的“最常見”ADR。此外，周圍神經病、發熱、感染性肺炎、血小板減少癥也均是藥品說明書列出的“常見”ADR。而在信號強度方面，外周運動神經元病、周圍感覺運動性神經病和念珠菌性肺炎為維布妥昔單抗的已知ADR，其中前兩種均為神經系統疾病，根據藥品說明書報道，周圍運動神經病變是維布妥昔單抗“最常見”的ADR（28%），且主要以2級為主[1]。周圍運動神經病變會影響患者的生活質量，也是進行維布妥昔單抗劑量調整和停藥的主要原因[10]。因此，在臨床用藥中，醫護人員應注意對周圍運動神經病變進行監測和及時干預，并對患者進行用藥教育。

3.3 新的ADR風險信號

本研究對恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗信號強度排名前10位的ADR報告進行分析，分別發現了8個和7個新的可疑高風險信號。

恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣、放射性壞死、臂神經叢病變、免疫球蛋白G4相關性疾病和中樞神經系統壞死的ROR值較高，提示與用藥之間的關系較密切。蜘蛛痣是信號強度最高的ADR，ROR為451.46。根據文獻報道，推測該ADR與內皮細胞HER2的低表達和恩美曲妥珠單抗對內皮微管蛋白的破壞作用有關[11]，因此其發生概率非常低，在臨床注冊研究中未有報道。根據病例報道，蜘蛛痣的發生時間在用藥后12個月，多出現在患者的面部、前胸和上肢，但不伴有肝酶升高[11]。蜘蛛痣雖不屬于非常嚴重的ADR，但對于患者形象的影響，可能會增加其心理負擔。患者可能需要接受皮膚科治療以去除面部病變，因此腫瘤科和皮膚科醫師均應對此ADR有所了解，在臨床實踐中注意鑒別。

維布妥昔單抗新的ADR信號中，非感染性心內膜炎的信號強度最高，ROR為304.35;其次是末梢神經局部麻痹、巨細胞病毒性脈絡膜視網膜炎、傳染性軟疣和皮膚黏膜潰瘍等，ROR分別為258.46、255.82、253.18、155.79。目前，已有巨細胞病毒性脈絡膜視網膜炎的相關病例報道[12]，尚無維布妥昔單抗致非感染性心內膜炎的病例報道和相關研究，但FAERS數據庫可見到6份ADR報告。雖有微管抑制劑致心臟毒性的報道，但主要集中在心律失常、心肌梗死和心力衰竭方面[13]，加之信號挖掘結果只能提示ADR風險增加的潛在可能，其因果關系還需進一步驗證。但新的風險信號的發現，為臨床實踐提供了更多信息，也提示醫師需予以高度關注，例如定期監測患者心功能并進行超聲心動圖檢查等評估[14]。

綜上所述，本研究基于FAERS數據庫，對2個ADC類藥物的ADR信號進行挖掘，使用OpenVigil 2.1數據平臺，剔除了上報不完整的信息，使數據分析更加完整、可靠。恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR發生頻次與藥品說明書的報道較為一致。根據ADR信號強度顯示，恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣和維布妥昔單抗的非感染性心內膜炎排在首位，且均為藥品說明書未提及的ADR。建議臨床在使用相關藥物時，應關注患者蜘蛛痣、非感染性心內膜炎等ADR的癥狀、體征和相關檢查指標，如發生相關ADR，應及時采取干預措施，以保障患者用藥安全。

參考文獻

[ 1 ] 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 抗體藥物偶聯物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識（2020版）[J/OL].中國醫學前沿雜志（電子版），2021，13（1）：1-15[2022-

01-14]. https：//kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx？dbcode=

CJFD&dbname=CJFDLAST2021&filename=YXQY2021-

01001&uniplatform=NZKPT&v=DZVAFFybA9cMsnNGi-

N3MuUten08WnxLROHFcb6-VFMF5E2AptEZmDmlU-

COlqeK5f. DOI：10.12037/YXQY.2021.01-01.

[ 2 ] VON MINCKWITZ G，HUANG C S，MANO M S，et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med，2019，380（7）：617- 628.

[ 3 ] YOUNES A，GOPAL A K，SMITH S E，et al. Results of a pivotal phase Ⅱ study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma[J]. J Clin Oncol，2012，30（18）：2183-2189.

[ 4 ] ZHAI Y，YE X，HU F，et al. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors：a real-world study leveraging US Food and Drug Administration adverse events reporting system[J]. J Immunother Cancer，2019，7（1）：286.

[ 5 ] B?HM R，BULIN C，WAETZIG V，et al. Pharmacovigilance-based drug repurposing：the search for inverse signals via OpenVigil identifies putative drugs against viral respiratory infections[J]. Br J Clin Pharmacol，2021，87（11）：4421-4431.

[ 6 ] PENG L，XIAO K，OTTAVIANI S，et al. A real-world disproportionality analysis of FDA adverse event reporting system（FAERS）events for baricitinib[J]. Expert Opin Drug Saf，2020，19（11）：1505-1511.

[ 7 ] 宋敏，張子雨，張宏偉，等.基于FAERS數據庫的伊布替尼不良事件信號挖掘研究[J].腫瘤藥學，2021，11（4）：406-412.

[ 8 ] 黃佳，鐘薇，王浩，等.基于美國 FAERS數據庫的恩美曲妥珠單抗不良事件信號挖掘與分析[J].中國醫院藥學雜志，2022，42（1）：49-53.

[ 9 ] FORCE J，SAXENA R，SCHNEIDER B P，et al. Nodular regenerative hyperplasia after treatment with trastuzumab emtansine[J]. J Clin Oncol，2016，34（3）：e9-e12.

[10] VELASCO R，DOMINGO-DOMENECH E，SUREDA A. Brentuximab-induced peripheral neurotoxicity：a multi- disciplinary approach to manage an emerging challenge in Hodgkin lymphoma therapy[J]. Cancers（Basel），2021，13（23）：6125.

[11] LEE K A，SHEPHERD S，BATTISTI N，et al. Ado-trastuzumab emtansine-associated spider naevi in metastatic HER2-positive breast cancer[J]. J Case Rep，2019，8（4）：229-296.

[12] TUDESQ J J，VINCENT L，LEBRUN J，et al. Cytomegalovirus infection with retinitis after brentuximab vedotin treatment for CD30+ lymphoma[J]. Open Forum Infect Dis，2017，4（2）：ofx091.

[13] JOSHI A M，PROUSI G S，BIANCO C，et al. Microtubule inhibitors and cardiotoxicity[J]. Curr Oncol Rep，2021，23（3）：30.

[14] CURIGLIANO G，LENIHAN D，FRADLEY M，et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment：ESMO consensus recommendations[J]. Ann Oncol，2020，31（2）：171-190.

（收稿日期：2022-01-14 修回日期：2022-02-22）

（編輯：鄒麗娟）