內鏡下全層切除術治療腔外生長型胃間質瘤的效果評價*

童錦，周禮，羅智林，鄧磊

400014 重慶，重慶大學附屬中心醫院/重慶市急救醫療中心/重慶市第四人民醫院 消化內科

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是世界第五大軟組織肉瘤[1]，亦是消化道最常見的間葉源性腫瘤，具有一定的惡變潛能[2]，且約有10%～30%為惡性腫瘤[3]。GIST可發生在消化道的任何部位，但以胃部最為常見(60%)[4-5],根據其生長方式可分為腔內型、壁內型、腔外型以及腔內-腔外混合型[6]。由于胃間質瘤極少發生淋巴結轉移，無需行淋巴結清掃，并且隨著微創手術技術的提高及各種新型內鏡縫合設備和縫合技術的問世及推廣，使得內鏡下切除胃間質瘤也能夠達到很好的治療效果[7]。內鏡下全層切除術(endoscopic full-thickness resection,EFTR)因實施“主動穿孔”全層切除，能完整切除病變，同時更能實現對起源于固有肌深層或與漿膜層緊密相連的腔外生長型胃間質瘤的完整切除[8]。國內外的研究均認為，EFTR術切除胃間質瘤是安全性有效的方法[9-10]。更有研究認為，與外科手術相比，EFTR術在出血量、術后腸功能恢復，住院時間及治療費用方面有更大的優勢[11]。而與腹腔鏡和消化內鏡雙鏡聯合治療相比，EFTR術也有同等的治療效果，但侵入性更小[12]。然而，也有研究并不推薦將EFTR作為胃間質瘤的一線治療方式，尤其是當瘤體向腔外生長且瘤體直徑大于3 cm時[13-14]。腔外生長型胃間質瘤的瘤體向漿膜面生長為主[6]，相比于局限于腔內的胃間質瘤，內鏡檢查更容易漏診，且內鏡下切除具有更大的挑戰。目前行EFTR術切除腔外生長型胃間質瘤國內外研究鮮有報道。為了探討EFTR術是否適用于腔外生長型胃間質瘤，我科在完成大量內鏡微創手術技術上，對嚴格挑選的腔外生長型胃間質瘤患者開展了EFTR術，并評價其治療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入重慶大學附屬中心醫院消化內鏡中心2018年1月至2021年6月期間，行EFTR術治療的腔外生長型胃間質瘤患者。入選標準為：1)經超聲內鏡診斷為腔外生長型胃黏膜下隆起；超聲內鏡表現為起源于固有肌層，瘤體小于50%凸出腔內，以腔外生長為主的低回聲灶[15-16];2)腫瘤直徑>2 cm且≤5 cm；3)術后病理診斷為胃間質瘤。排除標準：1)嚴重心肺功能障礙或凝血功能異常，無法耐受麻醉插管及內鏡手術；2)具有惡性表現者：白光內鏡顯示病變不規則，病變表面合并潰瘍、出血、壞死，或超聲內鏡顯示腫瘤邊界不規則，表面潰瘍，囊性變或存在強回聲灶，以及具有回聲不均勻等表現；3)術前評估有腫瘤遠處轉移及淋巴轉移。收集患者的性別、年齡、腫瘤的直徑和部位、臨床癥狀、手術時間，術中出血情況、術前檢查結果(血常規、肝腎功、凝血功能、心電圖等)、完整切除率(完整切除指瘤體完全切除且切緣陰性)、術中和術后的主要并發癥[如皮下氣腫、明顯臨床氣腹(診斷標準為：1.腹部膨隆；2.腹部叩診鼓音；3.腹部穿刺有氣體溢出)、急性感染、遲發性穿孔、遲發性出血]、住院天數(入院至出院時間)，以及腫瘤的病理類型等資料。所有患者在接受治療前，被告知內鏡治療獲益及風險(內鏡手術失敗需轉外科治療)，患者及家屬簽署手術知情同意書。本研究已通過重慶市第四人民醫院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

1.2.1 手術器械 Olympus GIF-Q260J 電子胃鏡；Olympus GF-UE260 電子超聲胃鏡；Dual刀；IT刀；HOOK 刀；透明帽；FD-410LR止血鉗；波士頓科技大鈦夾；南京微創小鈦夾；尼龍繩；CO2氣泵；消化內鏡用水泵；VIO 300S高頻電切裝置。

1.2.2 EFTR手術操作過程 EFTR手術由我院1位經驗豐富的內鏡醫師主刀，助手1名協助完成。所有患者術前禁食12 h，禁水4 h，術前30 min靜脈使用抗生素。在氣管插管全身麻醉下進行內鏡手術。手術全過程使用醫用CO2氣體作為內鏡氣源，內鏡前端戴透明帽。用無菌生理鹽水沖洗胃腔，沖洗后充分吸盡胃腔內液體。在瘤體邊緣用HOOK刀或Dual刀分層逐次切開胃壁全層(包括胃壁黏膜層、黏膜下層、固有肌層及漿膜層)，切口長約0.3～0.5 cm。胃壁全層切開后，立即換用IT刀由腔外沿瘤體漿膜層完整切除瘤體。術中若有出血，用止血鉗電凝止血。在瘤體切除即將完畢時使用帶線鈦夾夾持瘤體上方的黏膜組織輔助牽引保證瘤體不會掉入腹腔引起種植轉移。瘤體完整切除后，胃壁缺損創面用大鈦夾或小鈦夾聯合尼龍皮圈行內鏡下縫合(圖1)。

圖1 內鏡下全層切除術治療腔外生長型胃間質瘤過程

1.3 術后處理及隨訪

切除標本用10%福爾馬林溶液浸泡固定后送病理檢查。術后患者禁食48～72 h，所有患者放置胃腸減壓管48 h，術后靜脈應用抗生素2～3 d，同時給予抑酸、止血、維持水電解質平衡及營養支持治療。出院后繼續口服質子泵抑制劑4～6周。對于危險度分級為中危患者術后追加口服伊馬替尼片輔助治療1年，劑量為400 mg/d，高危患者術后輔助治療至少維持3年[8,17]。內鏡治療術后1、3、6、12個月后復查胃鏡，此后每年復查胃鏡。中高危的患者每6個月復查腹部CT及胃鏡檢查。隨訪過程中觀察創面愈合情況、有無病變殘留、復發或遠處轉移等情況。

1.4 病理診斷及危險度分級標準

病理學診斷應包括腫瘤細胞的形態學、免疫組化和分子診斷,免疫組化檢測CD34、 CD117、DOG-1、SDHB、Ki67等標記分子。危險度分級標準參照美國國立衛生研究院(National Institute of Health,NIH)危險度分級。

1.5 統計學方法

所有患者資料采用計量資料或計數資料表示,采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析,計數資料以百分比表示,計量資料以均數±標準差表示。

2 結 果

2.1 患者基本資料和手術結果

2018年1月至2021年6月期間，共27例符合納入排除標準的腔外生長型胃間質瘤患者在我院接受EFTR術治療。其中男性患者10例，女性患者17例，年齡26～75歲，平均(53.67±12.37)歲；16例瘤體位于胃底(59.26%)，11例瘤體位于胃體(40.74%)，均為單發病例(表1)。20例(74.07%)臨床表現為上腹部腹脹、腹部隱痛等非特異性消化道癥狀，7例(25.93%)無任何臨床癥狀，體檢時偶然發現。27例腔外生長型胃間質瘤均經EFTR術完整切除，R0切除率100%，平均手術時間(58.07±19.67)min，切除的病灶直徑1.7～3.6cm，平均(2.72±0.51)cm。所有患者術后胃壁全層缺損創面均經內鏡下用鈦夾及尼龍皮圈縫合。1例(3.70%)術中出血>200 mL，均內鏡下止血鉗止血成功。16例(59.26%)患者術中出現明顯臨床氣腹癥狀，經腹壁穿刺抽氣后癥狀消失。

2.2 術后結果

27例患者術后病理均為梭形細胞腫瘤。免疫組化提示CD117陽性率74.07%,DOG-1陽性率59.62%，CD34 陽性率88.89%，CD117和DOG-1陽性率48.15%(表1、圖2)。4例(14.81%)為中危險度，5例(18.52%)為低危險度，18例(66.67%)為極低危險度(表1)。4例(14.81%)術后出現頸部及胸部皮下氣腫，經保守治療后恢復。術后患者常規使用抗生素2～3天，5例(18.52%)患者術后24 h內出現感染癥狀(體溫超過38℃，伴有白細胞的升高)，經抗生素治療72 h后好轉。無患者出現遲發性穿孔表現或遲發性出血。術后住院時間(5.89±1.15)天。

表1 患者的基本資料、手術結果和病理結果

圖2 免疫組化染色陽性圖(×200)

2.3 術后隨訪結果

27例患者術后第1年第1、3、6月及每年復查胃鏡，術后隨訪(15.26±13.28)個月(范圍：1～42個月)，均提示手術創面愈合良好,未見腫瘤局部復發。4例中危險度患者服用伊馬替尼,在隨訪期間未見腫瘤復發及轉移。

3 討 論

我們通過分析27例行EFTR術切除直徑在2～5 cm腔外生長型胃間質瘤術前、術中及術后的各項指標，評價該治療的安全性及有效性。27例腔外生長型胃間質瘤患者發病平均年齡在(53.67±12.37)歲，女性發病率多于男性，區別于既往流行病學研究胃間質瘤平均發病年齡約60～65歲，男女發病率基本相同[18]，部分原因可能是由于樣本量相對較小的原因所致，另一部分則可能是隨著胃鏡及超聲內鏡的普及，越來越多腔外生長型間質瘤被早期發現，且帶瘤狀態會給患者帶來巨大的心理學壓力，故而越來越多的患者選擇早期進行處理，導致患者的發病平均年齡更年輕。我們的研究發現16例(59.26%)瘤體的位置位于胃底，既往研究也顯示胃底為好發部位[19]，并有研究發現胃底間質瘤容易向腔外生長[20]。該部位對操作者的要求較高，因為胃底黏膜薄弱，容易穿孔，而且需倒鏡觀察下進行操作，相對于正鏡，操作難度較大，同時胃底部外為膈肌和脾臟，周圍血供豐富，手術風險高。

目前國內外指南均推薦，對于>2 cm的局部生長而未發生轉移的胃間質瘤，首選外科手術作為根治手段及標準治療[8，21]。隨著內鏡下縫合技術及器械的不斷發展，患者微創意識的提高及內鏡醫師水平的提高，醫源性的穿孔不再需要外科干預，內鏡下治療也成為胃間質瘤切除的重要選擇[22]。EFTR技術可以完整切除固有肌深層或與漿膜層緊密相連的腔外生長型胃間質瘤，但該術式適用的病變最大直徑目前國內外尚無統一的共識意見，且存在爭議。日本一項研究認為胃間質瘤適合行EFTR術需滿足的條件是腫瘤表面無潰瘍，病變直徑小于3 cm[23]。我國有研究報道,對于直徑小于等于3 cm胃間質瘤，行EFTR術對比外科手術在技術成功率、完全切除率及腫瘤破裂發生率及病理R0切除率方面相當，是安全有效的方法[24]。我們的研究通過EFTR術完整切除的腔外生長型為間質瘤，病變平均直徑(2.72±0.51) cm，與國內外研究結果相似。對于病變直徑大于3 cm且有腔外生長的胃間質瘤，為了防止并發癥，目前建議行腹腔鏡輔助胃鏡的雙鏡聯合的治療[25]。我們納入的有10例腔外生長型胃間質瘤瘤體最大直徑3～3.6 cm，未使用腹腔鏡輔助，行EFTR術成功完整切除。目前國內部分內鏡治療專家認為局限且無轉移直徑≤5 cm 的黏膜下腫物均可行EFTR術[25-27],甚至有研究認為EFTR術能完整切除大于5 cm的胃黏膜下病變[11]，但相關報道較少。雖然從技術層面上來說這種方法是可行的，但需考慮是否可完整取出病變。既往研究顯示，直徑小于3.5 cm的病灶標本可順利通過食道的3個狹窄處從口咽部取出，而超過4.5 cm的標本完整通過賁門較困難[28]，并且分塊取出可能會導致腫瘤破裂，增加腫瘤種植風險。因此我們的研究結果顯示，在考慮行EFTR術治療腔外生長型胃間質瘤時，需充分權衡病變直徑的問題；病變直徑小于等于3 cm時該技術可能是安全可行的，而直徑超過3 cm的病灶還需長期的大樣本多中心臨床研究進一步探索是否可采用EFTR。

腔外生長型胃間質瘤在行EFTR切除過程中關鍵問題是：1)避免瘤體假包膜的破裂，完整切除瘤體；2)主動穿孔后如何保持清晰的手術野；3)防止瘤體掉入腹腔形成腹腔種植；4)對胃壁缺損創面完全閉合。本研究中27例患者腔外生長型的胃間質瘤全部采用EFTR術完整切除，R0切除率100%，手術時間平均(58.07±19.67)分鐘，住院時間(5.89±1.15)天，隨訪期間未觀察到腫瘤的復發或轉移。手術完整切除率、手術時間、住院時間與既往國內行EFTR術切除胃間質瘤的研究類似[29-31]。我們對于胃壁缺損創面處理與既往研究相同[11]，采用鈦夾聯合尼龍皮圈成功縫合，對于大于2 cm的胃壁缺損，選擇使用內鏡荷包線縫合方法，無遲發性穿孔，遲發性出血發生。術后有5例(18.52%)出現急性感染，均可予以內科保守治療處理，該5例患者切除的病變直徑大于3 cm，且手術時間較長，閉合難度更高，考慮主動穿孔后胃內的氣體，液體會溢出腹腔造成腹膜炎的可能。基于國內的一項研究[32]，我們采用在瘤體切除即將完畢時使用帶線鈦夾夾持瘤體上方的黏膜組織輔助牽引，其優點在于既可以充分暴露手術視野，提供腫瘤漿膜側的直接視圖，最小面積化切除漿膜側的黏膜，同時更好地顯露血管，提前預防或有效止血，又可以防止腫瘤在完整切除后掉入腹腔。我們的研究結果顯示瘤體均未破裂，病變均完整切除，術中出血率低，僅1例(3.70%)術中出血>200 mL，考慮為術中損傷動脈血管所致，予以內鏡下止血鉗止血成功。

本研究中27例腔外生長型胃間質瘤術后病理均為梭形細胞腫瘤。既往流行病學研究顯示，胃間質瘤組織學形態大部分梭形細胞腫瘤，小部分為上皮樣細胞[8]。我們的免疫組化結果提示CD117陽性率74.07%,DOG-1陽性率59.26%，CD34陽性率88.89%，CD117和DOG-1共陽性率48.15%，而既往該結果顯示CD117陽性率94%～98%，CD117和DOG-1陽性率85%～95%[33]。我們的結果不同于既往的研究，考慮與樣本量小有一定的關系。大部分患者為極低危或低危，其中4例(14.81%)為中危，予以術后口服伊馬替尼藥物輔助治療1年，隨訪期間無腫瘤的轉移。既往對于中危胃間質瘤患者是否真正從術后伊馬替尼輔助治療中獲益還存在爭議，但目前國內外指南均推薦中高危患者術后使用該藥物作為輔助分子靶向藥物治療[8，34]。

針對EFTR治療腔外生長型胃間質瘤，我們的經驗是：1)術前的評估非常重要。需通過超聲內鏡或CT檢查仔細評估，包括腫瘤的大小、邊界、位置、生長方式、有無惡性征象或遠處轉移、患者的意愿等，針對個體選擇適合的手術方式；2)切除瘤體時需在瘤體邊緣一定距離下(>5 mm)將瘤體切除，以保證不破壞瘤體包膜；3)瘤體切除即將完畢時，可用帶線鈦夾牽引瘤體，充分暴露手術視野，減少手術時間，同時保證瘤體不會掉入腹腔引起種植轉移；4)胃壁創面用鈦夾聯合尼龍皮圈緊密縫合，若胃壁缺損創面較大，可行間斷縫合以減小胃壁張力，避免遲發性穿孔；5)對直徑大于3 cm的病變，手術時間長的患者術后需嚴密觀察患者的腹部體征及生命體征，術前30 min及術后24～72小時使用抗生素，術后禁食，予以抑酸劑，胃腸減壓48小時，可以減少術后并發癥如感染、遲發性出血的發生，同時降低胃壁張力，有利于創面愈合；6)因EFTR手術需部分胃壁全層切除，內鏡氣源需選擇CO2氣體，有利于術后體內殘留氣體快速的吸收，降低氣體相關并發癥，減少術后腹脹腹痛等不適感。

EFTR能夠在保證瘤體完整的基礎上切除腔外生長型胃間質瘤，近期臨床效果顯著，是安全且有效的替代手術方式。但本研究樣本量較小，單中心，隨訪時間較短且沒有對照，該術式后期還需通過大樣本量，多中心隨機對照試驗且長期隨訪以進一步證實其安全性及有效性。

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