子宮平滑肌肉瘤次全切除術后病情控制不佳者的綜合治療1例

黃高廷，姚曉雯，楊靜，梁夢珊，黃婷

510095廣州，廣州醫科大學附屬腫瘤醫院 婦瘤科(黃高廷、姚曉雯、楊靜);510630廣州，暨南大學附屬第一醫院 婦科(梁夢珊、黃婷)

子宮平滑肌肉瘤主要來源于子宮平滑肌細胞, 是子宮肉瘤最常見的類型，常表現為異常子宮出血、迅速增大的盆腔包塊或腹痛等，預后差，且易以良性子宮肌瘤誤診而誤治。全子宮聯合或不聯合雙附件切除手術是治療的標準術式，而術前以良性子宮肌瘤制定的腫瘤剔除或部分子宮部分切除等不全術式，是導致其復發率高、治療棘手的原因之一[1]。現報道子宮平滑肌肉瘤次全切除術后病情控制不佳者的綜合治療一例。

1 臨床資料

患者女，40歲，因“子宮平滑肌肉瘤子宮次全切除術后4月”于2020年5月9日首次入院。患者因“陰道不規則出血1+月”至當地縣中醫院查B超示多發性子宮肌瘤，于2020年1月10日行“腹式次全子宮切除+左側輸卵管切除術”，術中見：子宮明顯增大，(漿膜下)宮體多發肌瘤樣包塊凸起，剖視腫瘤內見黃褐色液體流出。術后病理示：1)子宮平滑肌肉瘤;2)左側輸卵管化膿性炎。免疫組化：ER(2+), PR(2+), P16(+), Ki67(+,60%), p53(-),CK(-), CD10(-), Actin(+), Desmin(+), CK(-), H-caldesmon(+), CD34(血管+)。2月20日至外院復查，盆腔增強MRI示：陰道內腫物(92×80 mm)，考慮復發，累及雙側卵巢、右側輸卵管，伴雙側髂總、髂內靜脈多發癌栓，盆腔多發轉移淋巴結。患者因新冠疫情原因，未進一步治療。4月20日開始出現陰道持續性出血，量少，不可自止，4月28日復查B超示：盆腔巨大腫物(117 mm×89 mm)。5月8日至我院就診，查增強MRI示：盆腔腫物(113 mm×87 mm×109 mm)，考慮子宮肉瘤復發并侵犯陰道伴巨大癌灶空洞膿腔，多發腫大轉移性淋巴結，左側腎盂及輸尿管擴張、積液，不除外右側輸尿管下段受侵(圖1)。會診外院病理示：中低分化子宮平滑肌肉瘤。入院診斷：1)子宮平滑肌肉瘤IB期次全子宮切除術后病情控制不佳； 2)重度盆腔炎性疾病； 3)中度貧血。既往史：高血壓2級3+年，口服拜新同緩釋片，自訴控制可。孕3產3，順產。查體：貧血貌。婦檢示：宮頸喪失原型，陰道內見分塊狀腫物突出，大小約5 cm，局灶壞死呈膿絮須狀伴膿液流出，惡臭。三合診：盆底捫及實性腫塊鑲嵌，固定，壓迫直腸前壁，直腸黏膜光滑。入院查血常規示：WBC 13.08×109/L, Hb 78 g/L，腫瘤標記物未見異常，給予莫西沙星靜滴，阿奇霉素口服，高錳酸鉀盆浴等抗炎、靜脈營養及糾正貧血等治療后好轉，于5月13日、6月17日給予2程化療(方案：多柔比星脂質體+順鉑)。7月9日盆腔增強MRI示：盆腔腫物未見明顯縮小，侵犯陰道較前稍好轉，其余如前。7月13日行剖腹探查術，術中見盆腔包塊與膀胱致密廣泛粘連，并增生側枝血管交錯，局部粗隆，左側附件被腫物包裹，無法完整切除盆腔腫物，告知其家屬后同意行腹式右側附件腫物切除+腸粘連松解術(圖2)。術后病理示(圖3)：平滑肌肉瘤，侵及卵巢及輸卵管肌層，免疫組化：ER(+), PR(+), SMA(+), Ki67(60%), Caldesmon(+), Actin(+), Desmin(+), p53(-), CD117(-), CD10(-), Dog-1(-), CD34(血管+)。8月5日盆腔增強MRI示：盆腔巨大腫物，大小同前(圖4)，經放療科醫師會診，考慮巨大實性腫物，伴癌膿腔，放療效果差，不宜放療，遂予繼續姑息性化療1程(方案同前)，建議后續增加內分泌治療+抗血管生成治療(安羅替尼)，患者要求轉診至外院治療。

圖1 患者行次全子宮切除術后復發的盆腔增強MRI檢查(矢狀面)

圖2 右側附件腫物

圖3 右側附件腫物切除術后病理(HE×100)

圖4 患者行右側附件腫物切除術后的盆腔MRI增強檢查(水平面)

隨訪情況：9月12日患者至外院(廣州某民營醫院)行盆腔腫瘤氬氦刀冷凍消融術+右腎盂穿刺置管術，9月29日起行靶向治療聯合免疫治療(安羅替尼8 mg/d+卡瑞利珠單抗200 mg Q3W)共1程，11月5日出現前下腹壁正中皮膚破潰并感染，復查盆腔MRI增強示：盆腔腫瘤局部消融術后改變，較前增大(15.3 cm×10.0 cm)，侵犯鄰近周邊臟器受壓，盆腹腔多發淋巴結較前增大，下腔、髂總及髂內外靜脈內多發癌栓等；予抗炎治療后，繼續口服安羅替尼+卡瑞利珠單抗共2程，病情未見好轉，2021年1月患者放棄治療，于2021年2月24日死亡。

2 討 論

子宮肉瘤為女性生殖道惡性腫瘤之一，約占1%，其中平滑肌肉瘤約占63%，預后差，易被誤診為良性子宮肌瘤治療而誤治，而二者尚無特異性腫瘤指標或影像學檢查精準鑒別。子宮平滑肌肉瘤的臨床癥狀并不典型[1]，目前多通過陰道異常流血、生長速度或方式異常的盆腔包塊，或伴盆腔疼痛等病史來初步辨別。盡管超聲、CT或PET-CT等影像學可從血管增生數量、生長方式、血流阻力等方面輔助診斷，但缺乏特異性；術前增強MRI、術中剖視及冰凍病理有一定的臨床意義，尤其是直徑≥10 cm，實性腫物呈“魚肉狀”、合并囊內液或液性壞死等特征。而子宮肌瘤在影像學檢查時大多界限清楚，實質內稀疏、分布規則或無血流信號，MRI檢查在顯示肌瘤數量、大小、位置及與宮腔的關系更具優勢。對于局限于子宮的子宮平滑肌肉瘤，首選全子宮聯合或不聯合雙附件切除手術，因其為非激素依賴型腫瘤，對于ER/PR為陰性且病變處于早期的年輕患者可考慮保留卵巢；而對于以子宮良性疾病接受治療但術后確診為肉瘤的患者，首選再次手術切除殘留子宮、宮頸或附件等。盆腔淋巴是否需清掃仍存在爭議，對可疑轉移或術中探查腫大淋巴結可進行切除，存在宮外轉移病灶應切除干凈。對于Ⅰ期患者充分手術后亦可觀察，并不建議常規輔助放化療；Ⅱ～Ⅳ期患者術后輔助治療包括化療或放療，或增加內分泌治療(ER/PR陽性者)、抗血管生成靶向治療或免疫治療等。FNCLCC/NCI分級系統可用于輔助評估預后，篩選適合化療的患者；對于病情控制不佳或復發的子宮平滑肌肉瘤，治療目的是緩解癥狀、延長生存期。對于孤立病灶，盡可能手術完整切除盆腹腔轉移灶，達到滿意減瘤。本文中，患者因良性子宮肌瘤行子宮次全切除術，術后快速進展、病情控制不佳而形成盆腔巨大包塊，且合并開放性癌灶膿腔，再次手術無法切除的病例，治療棘手，目前國內外對其最佳治療方案更無定論，多為探索性臨床試驗。

在子宮平滑肌肉瘤術后的輔助治療方面，該病對放化療均不太敏感，其中放療僅有助于控制局部復發，不能改善總生存率。Pellanda等[2]對110例原發性子宮平滑肌肉瘤的治療預后分析顯示，輔助放療在局部控制(88%)或區域控制(72%)方面治療效果良好，但在遠處轉移率以及OS方面并未得到明顯的改善。運用SEER數據庫[3-4]的回顧性研究提示放療對早期平滑肌肉瘤并無生存益處，但對于II期及以上患者，與單純手術相比，聯合放療的患者生存率更高預后更好 (HR, 0.89; 95%CI, 0.83～0.95;P<0.001)。目前指南推薦適形或調強外照射放療+近距離放療以減少對正常組織的損傷，對于手術無法切除的腫瘤，宜評估、采用圖像引導的外照射或近距離放療。

化療方面，大多數研究使用異環磷酰胺、阿霉素、吉西他濱和多西紫杉醇單藥或聯合藥物治療，反應率為17%～36%，但對于晚期患者，化療的益處并不明顯(5年生存率<30%)[5]。目前多推薦異環磷酰胺或多柔比星脂質體聯合順鉑，吉西他濱加多西他賽等方案[1]。Hensley等[6]通過單臂SARC005研究發現，吉西他濱和多西他賽聯合阿霉素的方案有助于治療完全切除的高級別子宮平滑肌肉瘤患者，平均復發時間為27個月，2年及3年內無進展生存率分別高達78%、57%。然而，多西他賽聯合吉西他濱化療聯合抗血管生成藥物如貝伐珠單抗并不能提高療效[5, 7]，ORR分別為35.8%、31.8%，PFS分別為4.2、6.2個月，OS分別為23.3、26.9個月，差異均無統計學意義。

子宮平滑肌肉瘤靶向治療是近年來的研究熱點，主要有曲貝替定(trabectedin)、帕唑帕尼、安羅替尼等藥物。2015年開始FDA批準曲貝替定用于不能手術切除或晚期(轉移性)的子宮平滑肌肉瘤[5,8]。2020年一項西班牙多中心研究顯示曲貝替定對晚期患者效果良好，中位PFS和OS分別為5.4月、18.5月，應用于≤2線治療，患者中位OS達25.3個月，且安全性可控，而接受聯合輔助性放化療的患者的預期OS可達106.7個月[9]。但亦有研究認為其并無明顯優勢[5]，例如2012年帕唑帕尼的Ⅲ期試驗[10]顯示與安慰劑相比，軟組織肉瘤患者無進展生存期有所延長(4.6個月vs1.6個月), 總生存期未增加。亞組分析[11]顯示帕唑帕尼在子宮肉瘤的效果(mPFS 3.0個月，mOS 17.5個月)與非子宮肉瘤類型無明顯差別(mPFS 4.5月，mOS 11.1月)。帕唑帕尼、安羅替尼可抑制生長因子受體和激酶受體(如VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT)等多個靶點，抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖等，具有較好療效和耐受性，兩者分別經FDA和CFDA批準用于子宮平滑肌肉瘤的靶向治療，而索拉非尼或舒尼替尼(酪氨酸激酶抑制劑)則在晚期和/或復發性子宮平滑肌肉瘤中的應答率最低(分別為 2.7%和8.7%)，NCCN指南并未推薦其在此領域的應用[1, 5]。其他VEGF信號通路抑制劑(如貝伐單抗、西地尼布等)雖有治療前景，然而目前循證醫學證據提示其緩解療效較低。另外，相比多柔比星，安那霉素在肺內蓄積水平高6～34倍，提示其有助于軟組織肉瘤治療，尤其是肺轉移患者，2020年FDA授予其“孤兒藥”稱號，也為子宮肉瘤治療化療藥物的選擇帶來新的研究方向。本病例中，在剖腹探查手術前后，全身化療不敏感，未見明顯獲益，考慮患者巨大實性腫瘤合并開放性癌灶膿腔，不適宜近距離(腔內)或外照射放療，治療相當棘手。目前國內外指南推薦對子宮平滑肌肉瘤ER、PR陽性的患者行內分泌治療，期待其在緩解臨床癥狀,控制晚期進展或降低復發的療效。除此之外，應積極探索靶向治療、免疫治療對此類患者可能帶來的獲益。

免疫治療應用于子宮肉瘤治療具有巨大的潛力，目前多聚焦在抗PD-1免疫治療方面的探索性臨床試驗或個案報道。研究顯示[12-13]，平滑肌肉瘤可高表達PD-L1，約30%～70%，提示抗PD-L1抗體免疫治療可能帶來獲益，臨床亦有“抗PD-L1抗體聯合放療”治療方案促使平滑肌肉瘤消退的報道[14-15]，患者接受“化療聯合免疫治療”或許能取得更高的抗腫瘤反應率同時延長生存期[16]。Monga等[17]通過回顧性分析對比多種免疫療法，認為抗PD-1治療在晚期、轉移性平滑肌肉瘤的療效和安全性顯著，其中45%的患者(9/20)達到了PR，也有研究顯示部分抗PD-1抗體(如納武單抗)單藥對晚期子宮平滑肌肉瘤患者未見獲益[18]。奧拉單抗在治療包括子宮平滑肌肉瘤在內的晚期軟組織肉瘤臨床試驗中，初期取得明顯的療效，而在Ⅲ期ANNOUNCE研究證實其對改善患者的總生存率并無獲益，也因此FDA取消其對軟組織肉瘤治療適應癥的批準，該試驗仍在進行當中。目前國內外對子宮平滑肌肉瘤的免疫治療仍在不斷探索，對于晚期復發、轉移或難治性子宮平滑肌肉瘤，尤其是無法手術完整切除患者，應鼓勵參加臨床試驗，以期改善癥狀，延長生存期。

影像學檢查(如超聲、CT、MRI等)引導下射頻消融或海扶刀等治療手段多在轉移性、直徑小的軟組織肉瘤或肌瘤、腺肌癥等疾病探索應用，如腹膜后、肝肺轉移、骨肉瘤等，具有良好的應用前景[19-20]，而在本病例中，盆腔巨大腫物合并膿腔的子宮平滑肌肉瘤方面的應用仍缺乏有力的循證醫學證據，目前并不適用。另外，需強調的是，氬氦刀冷凍消融術在婦科腫瘤領域的應用和療效尚無循證醫學證據，應避免該治療方式。本病例中，患者初次手術前有可能為子宮肉瘤(IB期)，治療預后相對較好，但卻因術后控制不佳而病情發展迅速且綜合治療無效，于術后1年余死亡，值得我們婦科腫瘤醫師反思并積極探索更有效的治療方案。同時，該病例的經驗再次提醒我們婦瘤醫師在治療考慮良性的子宮腫瘤時，應術前充分評估是否能保留宮頸或子宮，并強調術中冰凍病理的重要臨床意義。鑒于本文患者的治療教訓，筆者強烈呼吁在婦科腫瘤領域取消以“良性腫瘤”行“子宮次全切除”的術式,或嚴格把控其指征，尤其是在基層醫院。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。