活血化瘀中藥對冠心病PCI術(shù)后出血事件影響的系統(tǒng)評價

呂麗娜，姜麗紅

冠狀動脈疾病是最常見的心血管疾病，患病率隨著年齡的增加而增加，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前公認(rèn)的治療冠心病最重要的方法之一，可改善冠狀動脈血流，恢復(fù)供血[1]。但PCI術(shù)后易出現(xiàn)出血及心血管不良事件，從而影響術(shù)后康復(fù)，甚至危及生命[2]。因此，有效抑制PCI術(shù)后出血，降低心血管不良事件，改善心絞痛的復(fù)發(fā)已成為臨床研究的重點[3]。

中醫(yī)學(xué)將冠心病歸屬于“胸痹心痛”，總屬本虛標(biāo)實證。臨床研究發(fā)現(xiàn)，瘀血阻絡(luò)是胸痹心痛最主要的病理所在[4]。針對冠心病PCI術(shù)后的治療，臨床以益氣、活血、化瘀為主要療法[5]。PCI術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用活血化瘀中藥，雖然能改善病人心功能，但是否增加術(shù)后出血事件的結(jié)論存在爭議。目前仍然缺乏活血化瘀中藥是否增加冠心病PCI術(shù)后出血的高質(zhì)量文獻(xiàn)證據(jù)。本研究系統(tǒng)評價活血化瘀中藥對冠心病PCI術(shù)后出血事件及心血管不良事件的影響，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 成功實施PCI者，年齡>18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：活血化瘀中藥聯(lián)合西藥，包括含活血化瘀中藥成分的湯劑、中成藥、針劑等；對照組：西藥常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①主要指標(biāo)：出血事件、心血管不良事件；②次要指標(biāo)：再狹窄、心絞痛療效及中醫(yī)證候積分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③不能獲得所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④試驗設(shè)計不合理文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WanFang Data)、PubMed、the Cochrane Library和EMbase數(shù)據(jù)庫，搜索關(guān)于活血化瘀中藥對冠心病PCI術(shù)后出血事件影響的RCT，檢索時限為建庫至2020年8月。追溯其所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，已充分獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞+自由詞的方式。中文檢索詞包括冠心病、PCI、出血、中醫(yī)、活血化瘀；英文檢索詞包括coronary disease，percutaneous coronary，PCI，PTCA，hemorrhage，traditional Chinese medicine等。

1.3 文獻(xiàn)檢索與資料提取 由2位研究者分別獨立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第3方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時初步閱讀文題篩選文獻(xiàn)，剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。如有需要，則聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取不明確但對本研究有價值的信息。資料提取內(nèi)容：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表時間等；②研究對象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；④關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

但是，這種令人激動的前景只是一廂情愿的幻象而已。《高興》從第8分鐘開始到8分50秒，短短的50秒中，用了29個鏡頭來展現(xiàn)劉高興和五富剛到西安時的印象，其中大部分鏡頭采用了快速切換的剪輯手段:立交橋、交通路牌、大樓、商場、櫥窗里的漂亮模特、街道、人群，組成了令人眼花繚亂的都市景觀。然而，當(dāng)鏡頭穩(wěn)定下來以后，劉高興和五富卻走進(jìn)了破落的棚戶區(qū)。創(chuàng)作者似乎在說，繁華的都市只能給農(nóng)民工看一看，真正屬于他們的卻是棚戶區(qū)。都市為他們準(zhǔn)備了特定的空間，他們和城里人的差異在他們到達(dá)都市前就已經(jīng)形成了。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，并交叉核對結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件和Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對風(fēng)險比(risk ratio，RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計指標(biāo)，定量資料以均方差(mean difference，MD)表示。各效應(yīng)量均提供點估計值和95%置信區(qū)間(CI)。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大并無法確定異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。異質(zhì)性采用敏感性分析，或只進(jìn)行描述性分析。采用Stata 14.0軟件對納入文獻(xiàn)數(shù)大于8篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)554篇。逐層剔除不相關(guān)文獻(xiàn)后，最終納入15項RCT[6-20]，涉及1 789例病人，其中1例未能完成急診PCI，擇期行冠狀動脈搭橋術(shù)，被剔除。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基線特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 納入研究的基線特征見表1；偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基線特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 出血事件 15項RCT[6-20]報道了出血事件的發(fā)生情況，各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.81)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.88，95%CI(0.68，1.13)，P=0.31]。詳見圖2。

圖2 試驗組與對照組出血事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 心血管不良事件 11項RCT[6-9，14-20]報道了心血管不良事件的發(fā)生情況，涉及1 540例病人。各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=11%，P=0.33)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組心血管不良事件發(fā)生率低于對照組[RR=0.48，95%CI(0.36，0.63)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 試驗組與對照組心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 再狹窄 3項RCT[9，17，19]報道了再狹窄的發(fā)生情況。各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組再狹窄率低于對照組[RR=0.35，95%CI(0.17，0.72)，P=0.004]。詳見圖4。

圖4 試驗組與對照組再狹窄率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 心絞痛療效 2項RCT[9，11]報道了心絞痛療效。各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.61)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組心絞痛療效優(yōu)于對照組[RR=1.23，95%CI(1.05，1.43)，P=0.010]。詳見圖5。

圖5 試驗組與對照組心絞痛療效比較的Meta分析森林圖

2.3.5 中醫(yī)證候積分 2項RCT[7，19]報道了中醫(yī)證候積分。各研究之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.67)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組中醫(yī)證候積分優(yōu)于對照組[MD=-3.11，95%CI(-3.70，-2.51)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 試驗組與對照組中醫(yī)證候積分比較的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析 逐一剔除單個研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較高。

2.5 發(fā)表偏倚 針對出血事件發(fā)生率和心血管不良事件發(fā)生率兩個結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，詳見圖7、圖8。結(jié)合Egger′s檢驗結(jié)果，出血事件發(fā)生率(t=-1.21，P=0.247)與心血管不良事件發(fā)生率(t=-1.27，P=0.236)兩個結(jié)局指標(biāo)研究分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 出血事件的漏斗圖

圖8 心血管不良事件的漏斗圖

3 討 論

本研究納入的文獻(xiàn)均為RCT，剔除風(fēng)險較高文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。提示納入研究的文獻(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定。

PCI術(shù)后的常規(guī)抗栓治療已成為介入治療術(shù)后的規(guī)范化用藥，而術(shù)后出血事件發(fā)生逐漸引起臨床重視[21]，主要以消化道出血、尿血、牙齦出血等為主，因此，如何平衡缺血與出血成為困擾臨床醫(yī)生的主要問題。活血化瘀中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療是否增加出血事件，并無精確報道。本研究結(jié)果表明：試驗組與對照組相比，未增加出血事件的發(fā)生。說明對于PCI術(shù)前和術(shù)后的病人，臨床可應(yīng)用活血化瘀中藥改善冠狀動脈缺血，提高術(shù)后療效。目前應(yīng)用較多的活血化瘀中藥有丹參、三七、川芎、紅花、水蛭等。

心血管不良事件主要包括心絞痛復(fù)發(fā)、死亡、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、心肌缺血、靶血管血運重建等。Vershinine等[22]研究顯示，在心血管介入治療術(shù)后的6年中，相關(guān)心血管不良事件的發(fā)生率已高達(dá)40.4%。因此，如何減少PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生成為臨床研究重點。本研究結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比，能夠顯著降低PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率。目前，越來越多的基礎(chǔ)研究為活血化瘀中藥防治心血管不良事件提供了更加科學(xué)化、系統(tǒng)化的證據(jù)支持。

本研究結(jié)果還表明：試驗組與對照組相比，能降低術(shù)后再狹窄的發(fā)生率，可作為PCI術(shù)后的輔助治療，但本次研究樣本量較少，并不能作為有力證據(jù)。相關(guān)的一項Meta分析表明，活血化瘀中藥防治PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄優(yōu)于單純西藥治療，有一定的臨床療效[23]。補充了本次對于冠狀動脈再狹窄研究的不足。

耿彬等[24-25]研究報道，活血化瘀中藥聯(lián)合西藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛療效優(yōu)于對照組。王文會等[26]研究證實，中西藥聯(lián)合治療PCI術(shù)后的中醫(yī)證候積分有所改善。本研究對于心絞痛療效與中醫(yī)證候積分的研究樣本數(shù)量雖然較小，但與臨床近期報道的研究結(jié)論相符，故可作為參考依據(jù)。對以上兩項結(jié)局指標(biāo)將在今后研究中進(jìn)行系統(tǒng)分析。

本研究存在的局限性：①本研究只有7項RCT報道了具體隨機方法，并且15項RCT均未說明是否采用盲法，可能影響文獻(xiàn)的研究質(zhì)量；②納入研究干預(yù)方案略有不同，對照組有常規(guī)西藥治療，也有單一西藥治療，可能會對結(jié)果造成影響；③納入文獻(xiàn)的樣本量差異較大，可能造成一定的異質(zhì)性；④本次研究納入的文獻(xiàn)中，活血化瘀中藥較為寬泛，對于不同種類的活血化瘀中藥或相同藥物的不同劑型等方面缺乏深入研究；⑤本研究納入文獻(xiàn)干預(yù)時間不盡相同，無法確定中藥干預(yù)時間長短是否會對出血事件產(chǎn)生影響。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，活血化瘀中藥不會增加冠心病PCI術(shù)后出血事件的發(fā)生，但可降低PCI術(shù)后心血管不良事件與再狹窄的發(fā)生率，提高心絞痛療效。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更高質(zhì)量的研究予以驗證。