利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并冠心病病人心功能影響的Meta分析

黃夢(mèng)潔，劉永銘，茍春麗，閆 靜

隨著人們生活水平的提高，2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。T2DM是動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，是心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，心血管疾病是導(dǎo)致T2DM病人死亡的最重要因素[2]。有研究表明，T2DM病人冠心病的發(fā)生率為非糖尿病普通人群的2～4倍，而T2DM合并冠心病病人的心血管死亡率明顯高于非糖尿病的冠心病病人[3-5]。因此，尋找某種降糖藥物在降低血糖的同時(shí)可以改善或保護(hù)T2DM病人心臟功能至關(guān)重要。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物，是用于治療T2DM的新型降糖藥物。GLP-1是一種具有多效代謝作用的內(nèi)源性腸促胰島素激素，可作用在機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素釋放，降低胰高血糖素水平和食欲，從而降低血糖和體重。GLP-1受體分布于胃腸道、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和竇房結(jié)[6-7]。因此，利拉魯肽可能作用于心臟，對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。研究表明，利拉魯肽能有效預(yù)防和治療糖尿病的血管并發(fā)癥，緩解心肌損傷[8]。本Meta分析旨在評(píng)價(jià)利拉魯肽對(duì)T2DM合并冠心病病人的療效和安全性，以期為臨床提供合理的用藥建議。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括：“利拉魯肽”“2型糖尿病”“冠心病”“心功能”，英文檢索詞包括：“l(fā)iraglutide”“GLP-1 agonists”“type 2 diabetes mellitus”“heart function”“coronary diseases”，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2020年3月，由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象：T2DM合并冠心病病人，年齡 40～85歲；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用利拉魯肽治療，起始劑量為0.6 mg/d，并根據(jù)病人血糖情況逐漸調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)1.8 mg/d；對(duì)照組給予常規(guī)降糖治療(口服二甲雙胍、皮下注射胰島素等)。對(duì)照組、試驗(yàn)組給藥時(shí)間均≥8周。④結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、心功能指標(biāo)、冠心病癥狀改善情況(心絞痛發(fā)作次數(shù)或持續(xù)時(shí)間的減少率是否>50%)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(選取發(fā)表年限最新者)；②非中文、英文文獻(xiàn)；③原始研究數(shù)據(jù)無(wú)法提取且聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取者；④無(wú)法獲取全文；⑤未提供相關(guān)觀察指標(biāo)。

1.3 資料提取 由2名研究者獨(dú)立提取、評(píng)價(jià)資料，如遇分歧則重新閱讀原文查找證據(jù)或咨詢第3方解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、利拉魯肽用法、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane手冊(cè)中的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。①隨機(jī)分配方法；②隱藏分組；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者和評(píng)價(jià)者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值；⑤失訪/退出情況(失訪率是否≤10%)，以及是否對(duì)失訪原因給予說(shuō)明，是否對(duì)失訪進(jìn)行了意向性(ITT)分析；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果：對(duì)于陰性結(jié)果、安全性問(wèn)題(死亡等不良事件)是否進(jìn)行報(bào)道；⑦其他偏倚來(lái)源：包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料采用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，定量資料采用加權(quán)均方差(WMD)，以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同時(shí)以I2值判斷異質(zhì)性，若各項(xiàng)研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；若各項(xiàng)研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)307篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)282篇，閱讀標(biāo)題及摘要初篩，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入11篇文獻(xiàn)[9-19]，涉及911例病人，其中，試驗(yàn)組456例，對(duì)照組455例。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 7項(xiàng)研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，其余4項(xiàng)未描述；所有研究均未提到是否采用盲法和分配隱藏，均無(wú)退出或失訪人員，不存在不完整資料偏倚的可能，均描述了各組基線情況。詳見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血糖

2.4.1.1 HbA1c 10項(xiàng)研究[10-19]報(bào)道了HbA1c，由于各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HbA1c水平明顯低于對(duì)照組[WMD=-0.45，95%CI(-0.88，-0.02)，P=0.04]。詳見(jiàn)圖3。為減小異質(zhì)性，采用敏感性分析，剔除Liu等[19]、劉英等[10]、潘蕊等[12]、董非斐等[14]、謝欣楊等[15]的研究后，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.38，I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果未發(fā)生改變，試驗(yàn)組HbA1c仍低于對(duì)照組[WMD=-1.02，95%CI(-1.26，-0.78)，P<0.000 01]。

圖3 兩組HbA1c水平比較的Meta分析森林圖

2.4.1.2 FBG 11項(xiàng)研究[9-19]報(bào)道了FBG，由于各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組FBG明顯低于對(duì)照組[WMD=-0.54，95%CI(-1.02，-0.07)，P=0.02]。詳見(jiàn)圖4。為減小異質(zhì)性，采用敏感性分析，剔除曹英杰[11]、潘蕊等[12]、趙烔輝等[16]、郭潔等[18]的研究后，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.15，I2=37%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果不變，試驗(yàn)組FBG仍低于對(duì)照組[WMD=-0.37，95%CI(-0.56，-0.18)，P=0.000 1]。

圖4 兩組FBG比較的Meta分析森林圖

2.4.1.3 2 hPG 10項(xiàng)研究[9-14，16-19]報(bào)道了2 hPG，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組2 hPG明顯低于對(duì)照組[WMD=-1.24，95%CI(-1.92，-0.56)，P=0.000 4]。詳見(jiàn)圖5。為減小異質(zhì)性，采用敏感性分析，剔除曹英杰[11]、潘蕊等[12]、趙炯輝等[16]、郭潔等[17]的研究后，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.94，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果不變，試驗(yàn)組2 hPG仍低于對(duì)照組[WMD=-0.84，95%CI(-1.15，-0.52)，P<0.000 01]。

圖5 兩組2 hPG比較的Meta分析森林圖

2.4.2 心功能

2.4.2.1 LVEF 10項(xiàng)研究[10-19]報(bào)道了LVEF水平，由于各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=80%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF明顯高于對(duì)照組[WMD=5.40，95%CI(3.61，7.19)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖6。為減小異質(zhì)性，采用敏感性分析，剔除郭潔等[18]研究后，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.47，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果不變，試驗(yàn)組LVEF仍高于對(duì)照組[WMD=4.73，95%CI(3.88，5.59)，P<0.000 01]。

圖6 兩組LVEF比較的Meta分析森林圖

2.4.2.2 LVPWT 4項(xiàng)研究[10-11，15-16]報(bào)道了LVPWT，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.49，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組LVPWT明顯低于對(duì)照組[WMD=-1.69，95%CI(-2.00，-1.38)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組LVPWT比較的Meta分析森林圖

2.4.2.3 LVEDD 8項(xiàng)研究[10-12，15-19]報(bào)道了LVEDD，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEDD明顯低于對(duì)照組[WMD=-4.75，95%CI (-5.69，-3.81)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組LVEDD比較的Meta分析森林圖

2.4.2.4 E/A 9項(xiàng)研究[10-17，19]報(bào)道了E/A，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.11，I2=39%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組E/A明顯高于對(duì)照組[WMD=0.12，95%CI(0.11，0.14)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組E/A比較的Meta分析森林圖

2.4.3 冠心病癥狀改善情況 4項(xiàng)研究[9，13-15]報(bào)道了冠心病癥狀改善情況，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組冠心病癥狀改善率明顯優(yōu)于對(duì)照組[OR=6.00，95%CI(2.55，14.09)，P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖10。

圖10 兩組冠心病癥狀改善情況比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 5項(xiàng)研究[10，15-17，19]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.45，1.19)，P=0.21]。詳見(jiàn)圖11。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3 討 論

T2DM合并冠心病病人的心血管死亡率明顯高于非糖尿病的冠心病病人[5]，T2DM病人大多存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗與大血管并發(fā)癥相關(guān)[20-21]，而血糖控制不良則會(huì)進(jìn)一步增加心血管疾病發(fā)生及惡化的風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，降糖藥物的心血管安全性至關(guān)重要。

研究表明，GLP-1類(lèi)似物可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)胰島素生物合成[23]。GLP-1類(lèi)似物可以增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低胰高血糖素水平，能降低FBG、2 hPG。有研究提示，其通過(guò)抗血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低氧化應(yīng)激，促進(jìn)一氧化氮生成增加，增加微血管血流等，改善高血糖對(duì)心血管的損害[24]。

本Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HbA1c、FBG、2 hPG、LVPWT、LVEDD水平低于對(duì)照組(P<0.05)，而LVEF、E/A均高于對(duì)照組(P<0.05)。可見(jiàn)，利拉魯肽在降低T2DM合并冠心病病人血糖的同時(shí)，還可改善心臟收縮及舒張功能，增加心臟射血，改善冠心病病人癥狀。但目前對(duì)于利拉魯肽治療T2DM合并冠心病的作用機(jī)制尚不明確。其作用機(jī)制可能是：一方面，通過(guò)改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的作用改善心功能[25]；另一方面，GLP-1類(lèi)似物可明顯降低微血管的通透性，并可抑制多種因素造成的血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)[26]。同時(shí)，可抑制由高糖所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能紊亂，還可抑制體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤壞死因子(TNF)作用下的內(nèi)皮損傷，而血管內(nèi)皮損傷是各種原因造成動(dòng)脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，這一作用提示其可能具有潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。因此，利拉魯肽較其他降糖藥物能更好地起到心血管保護(hù)作用。

本Meta分析存在一定局限性：在藥物方面，由于利拉魯肽相較于其他降糖藥物(磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、胰島素等)上市時(shí)間晚，且將其用于治療T2DM合并冠心病的研究較少。在研究納入文獻(xiàn)方面，本研究共納入11篇文獻(xiàn)，大部分文獻(xiàn)集中在同一國(guó)家或地區(qū)，RCT整體質(zhì)量偏低。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，試驗(yàn)實(shí)施的具體細(xì)節(jié)不夠詳細(xì)，未提及盲法或提及盲法但未描述。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明利拉魯肽治療T2DM合并冠心病的療效較好，可改善T2DM合并冠心病病人的血糖水平、心功能及冠心病癥狀。但鑒于文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量存在局限性，結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。