CM/eGFR、GGT與PCI術后造影劑腎病的關系

張建秀，曹 倩，張振英，王立中

造影劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的主要并發癥之一，發病率約為7.9%[1-2]。CIN具有較高病死率，基礎腎功能正常的病人，其腎損傷是可逆的，早期診斷和治療是改善病人預后的關鍵環節[3]。血肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin C，CyC)均為臨床研究較多且成熟的腎功能指標，但其易受病人年齡、性別等因素影響，而根據二者水平計算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)可避免病人個體因素的影響，已成為評價腎功能的主要指標[4]。造影劑用量(contrast medium，CM)是CIN發生的主要因素之一，有報道指出，CM/eGFR在評估CIN病情及預后方面具有重要作用[5]。此外，γ-谷氨酰基轉移酶(γ-glutamyltranspeptidase，GGT)與血管內皮功能障礙密切相關，也可能是CIN的重要影響因素[6]。基于此，本研究分析CM/eGFR、GGT與CIN的關系及其對CIN的診斷、預后預測價值，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2019年6月首都醫科大學附屬北京康復醫院心內科PCI術后病人389例，將其中發生CIN的31例病人作為研究組，未發生CIN的358例病人作為對照組。

1.2 納入與排除標準 納入標準： ①于首都醫科大學附屬北京康復醫院心內科行PCI治療的病人；②PCI術順利完成；③研究組術后48～72 h內血清SCr較基礎值升高25%，或≥44.2 μmol/L，伴有少量蛋白尿、血尿、管型尿，并排除其他引起急性腎損傷的病因(如脫水、心力衰竭、外科大手術、應用腎毒性藥物等)[7]；對照組術后48～72 h內SCr無明顯變化；④無認知功能障礙，能配合完成研究；⑤病人及家屬知曉本研究，已簽署知情同意書。排除標準：①肺炎及其他炎性疾病病人；②嚴重心腦血管疾病病人；③腎切除、單腎或終末期腎病病人；④惡性腫瘤病人；⑤術后24 h內未水化治療者；⑥PCI術前1周內有造影劑應用史者；⑦血液系統疾病病人；⑧自身免疫性疾病病人；⑨各種急慢性肝炎、肝膽疾病、甲狀腺功能異常者。

1.3 方法

1.3.1 研究組 于CIN發病后12 h內采集空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心處理5 min后取血清，置于-70 ℃冷藏室內保存。采用肌氨酸氧化酶偶聯/終點法檢測血清SCr水平，試劑盒購自寧波普瑞柏生物技術有限公司[批準文號：浙食藥監械(準)字2010第2400269號]；采用速率法檢測血清GGT水平，試劑盒購自浙江東方基因生物制品有限公司[批準文號：浙食藥監械(準)字2010第2400154號]；采用乳膠增強免疫透射比濁法檢測血清CyC水平，試劑盒購自天津美德太平洋科技有限公司[批準文號：津食藥監械(準)字2013第2400109號]；采用膠體金法檢測血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，試劑盒購自蘇州光景生物科技有限公司[批準文號：蘇食藥監械(準)字2014第2400536號，規格：50人份/盒]。根據血清SCr水平計算eGFR，采用校正改良的MDRD公式，即eGFRMDRD=186×(SCr)-1.15×年齡-0.203×1.233(女性在此基礎上×0.742)。根據血清CyC水平計算eGFR，采用中國eGFR協助組制定公式，即eGFRCyC=86×(CyC)-1.132。計算CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC值。

1.3.2 對照組 于術后第4天清晨采集空腹靜脈血5 mL。對應的處理和測試以及其他指標的采集和測試均與研究組相同。

1.4 觀察指標 ①比較兩組一般情況，包括性別、體重、合并糖尿病、既往PCI治療情況、低分子肝素用量、術后二甲雙胍使用情況、鈣拮抗劑使用情況、年齡、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM、NT-proBNP水平、圍術期低血壓發生情況。②分析CIN發病的危險因素及CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平對CIN的診斷效能。③研究組術后隨訪6個月，比較不同預后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平。④分析CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平對CIN的診斷效能及對CIN病人預后的預測效能。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、體重、合并糖尿病、既往PCI治療情況、低分子肝素用量、術后二甲雙胍使用情況、鈣拮抗劑使用情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組年齡、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM、NT-proBNP水平及圍術期低血壓發生情況比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 CIN發病影響因素分析 建立非條件Logistic回歸模型，以CIN發病情況為因變量，賦值CIN發病=1，否=0。以單因素分析中P<0.10的指標/因素為自變量。初選了年齡、CM/eGFRMDRD等7個指標作為自變量。部分指標為連續數值的自變量，參考兩組總均值或中值進行分段(分層)，轉化成二分類變量，以提高統計效率并使回歸結果清晰。各變量賦值詳見表2。 回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。 回歸分析結果顯示：年齡、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM均為CIN發病的主要影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 變量賦值

表3 CIN發病影響因素的Logistic回歸分析結果

2.3 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT對CIN的診斷效能 ①各指標單獨應用：以研究組為陽性樣本，以對照組為陰性樣本，建立ROC曲線診斷分析模型。3個指標均為連續數值性資料，參考臨床實踐劃分成7～10個組段。經ROC曲線分析顯示：3個指標均具有較高的診斷價值，AUC分別為0.745(0.569，0.975)、0.773(0.603，0.991)、0.781(0.646，0.944)。②各指標聯合應用：采用SPSS軟件的聯合應用ROC理論模式對各單獨應用指標進行Logistic綜合回歸，再依據所得回歸系數，歸一化加權計算并對應處理各樣本資料，并據其進行聯合應用的ROC曲線分析，結果顯示，3個指標聯合應用AUC為0.832(0.753，0.920)，其診斷效能較單一指標均明顯提高。詳見表4、圖1。

表4 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT對CIN的診斷效能

圖1 各指標診斷CIN的ROC曲線

(A為各指標單獨診斷；B為聯合診斷)

2.4 研究組不同預后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT比較 術后隨訪6個月，以發生病死、心力衰竭等為預后不良，未發生為預后良好。預后不良8例，預后良好23例。預后不良組CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平均高于預后良好組(P<0.05)。詳見表5。

表5 研究組不同預后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT比較(±s)

2.5 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT對CIN預后的預測效能 ①各指標單獨應用：以預后不良組為陽性樣本，以預后良好組為陰性樣本，建立ROC曲線診斷分析模型，并按前述方法進行ROC曲線分析。ROC曲線分析結果顯示，3個指標均具有較高的診斷價值，AUC分別為0.762(0.594，0.978)、0.786(0.700，0.883)、0.781(0.659，0.926)。②各指標聯合應用：3個指標聯合應用預測CIN病人預后的AUC為0.880(0.787，0.984)。其預測評估效能亦均較單一指標明顯提高。詳見表6、圖2。

表6 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT對CIN預后的預測價值

圖2 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT預測CIN預后的ROC曲線(A為各指標單獨診斷；B為聯合診斷)

3 討 論

近年來，隨著冠心病等心臟疾病發生率不斷升高，以及PCI適應證的不斷擴展，PCI術中造影劑的使用日益廣泛[8-9]。常用的造影劑多為高滲性，含碘量高達37%，在體內以原形由腎小球濾過而不被腎小管吸收，脫水時造影劑在腎內濃度增高，可造成腎損害而發生CIN，已成為繼手術、低血壓之后引起急性腎功能損傷的第三大疾病[10]。

本研究通過單因素分析發現，CIN病人與未發生CIN病人的年齡、圍術期低血壓發生情況比較差異均有統計學意義(P<0.05)，與艾民等[11-12]研究結果相似，進一步通過多因素分析發現，年齡、圍術期低血壓發生情況中僅年齡為CIN發病的主要影響因素，而艾民等[11]指出圍術期低血壓發生情況也是CIN發病的主要影響因素。造成這種差異的原因可能是病人年齡、性別、基礎疾病等不同。提示對于行PCI治療的高齡病人，術中應盡量減少CM，且對于發生低血壓的病人，應給予一定重視。有報道指出，術中CM是一個可控的因素，可根據術前基礎腎功能決定造影劑的安全用量。此外，基礎腎功能的好壞為CIN是否發生的決定性因素，而eGFR是評估腎功能的較為客觀的指標[13]。SCr、CyC作為臨床最常用的反映腎功能的生化指標，根據其表達水平計算得出的eGFRMDRD、eGFRCyC能更加客觀地反映基礎腎功能狀態[14-15]。因此，CM/eGFR、CM已成為CIN預測和診斷的研究熱點。CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC均是將基礎腎功能與造影劑體積綜合考慮的新指標，本研究發現，CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、CM均為CIN發病的主要影響因素，由此可見，積極評估病人術前基礎腎功能，并據此將CM控制在安全范圍，對預防CIN發生具有重要意義。

本研究還發現，血清GGT也是CIN發病的主要影響因素之一。GGT是一種分子量為68 000 Da的二聚體糖蛋白，廣泛分布于人體腎、胰、肝等多種組織中，以腎臟最多，且在腎近端小管細胞及膽道系統中活性最大[16-17]。侯建同等[18]研究指出，GGT與血管內皮功能障礙密切相關，而血管內皮功能障礙是蛋白尿產生的重要機制，血清GGT可作為微量蛋白尿的預測因子，也是腎功能長期預后的預測因子。劉艷等[19]研究也發現，GGT在評估腎損傷程度方面具有重要臨床價值。基于以上結論，本研究首次采用ROC曲線探究CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT診斷CIN的價值，發現各指標診斷CIN的AUC均在0.7以上，具有良好臨床應用價值，而各指標聯合診斷的AUC更高，可為PCI術后CIN的早期診斷提供更準確的數據參考，有助于疾病的早期檢出和治療。此外，本研究還通過隨訪發現，CIN預后不良者CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平均高于預后良好者，提示CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT越高，術中造影劑使用的相對劑量越大，對腎功能造成的損傷越高，病人預后不良的風險越大，若能在發病早期對病人疾病轉歸情況進行預測，可指導臨床開展針對性治療措施，可能有助于改善病人預后。本研究進一步分析發現，CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT在預測CIN病人預后方面均具有一定價值，而各指標聯合預測的AUC最大，能滿足臨床需求。

綜上所述，CM/eGFR、GGT水平升高可增加PCI術后CIN發生風險，早期檢測CM/eGFR、GGT水平可為臨床診斷CIN、預測病人疾病轉歸情況提供重要參考，具有較高臨床應用價值。本研究創新之處在于明確了CM/eGFR、GGT與CIN的關聯性及其對CIN的診斷、預后預測價值，后續工作中將進一步探討CM/eGFR、GGT在CIN預防和治療方面的作用，以進一步發掘其臨床價值。