成年型神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病6例臨床分析

梁亞麗，徐炳欣，項(xiàng)廣宇，齊連生

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，大腦和內(nèi)臟器官的細(xì)胞中出現(xiàn)核內(nèi)包涵體[1]。NIID的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)與人特異性基因NOTCH2NLC的5′區(qū)域中GGC重復(fù)擴(kuò)增有關(guān)[2]。近年來(lái)，NIID可以通過(guò)皮膚活檢結(jié)合磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)的皮髓交界處的特征性高信號(hào)及GGC序列在GDC序列中的重復(fù)擴(kuò)增來(lái)診斷，且報(bào)告的NIID病例數(shù)量有所增加[3-5]。但國(guó)內(nèi)報(bào)道仍較少，對(duì)該病的了解特別是該病治療的臨床研究更是稀少。中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)均可受累是該病在神經(jīng)系統(tǒng)受累的特征。本研究報(bào)道6例成年起病散發(fā)型NIID病人，其具有典型的臨床表現(xiàn)、典型的磁共振成像(MRI)表現(xiàn)和病理變化?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析其臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月—2020年6月就診于河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、經(jīng)皮膚病理活檢及電鏡檢查符合NIID診斷標(biāo)準(zhǔn)、確診為NIID的病人共6例。其中男2例，女4例；年齡56～64歲，平均59.2歲；就診前病程7～11年，平均9.3年；既往史：糖尿病1例，高血壓病1例，乙型肝炎并肝硬化1例；個(gè)人史：1例長(zhǎng)期大量飲酒；首發(fā)癥狀：肢體震顫3例(特殊體位或姿勢(shì)性震顫2例，靜止性震顫1例)，反復(fù)嘔吐1例，卒中樣發(fā)作1例，反復(fù)癲癇發(fā)作1例。

1.2 研究方法 分析本組病例的首發(fā)癥狀、臨床癥狀、周圍神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像、皮膚組織病理資料及治療結(jié)果。所有病人均行標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)內(nèi)科查體，送檢血常規(guī)、血生化、血腫瘤指標(biāo)、自身免疫抗體譜、類風(fēng)濕因子、甲狀腺功能、術(shù)前四項(xiàng)、糖化血紅蛋白、血氨等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，完善頭顱磁共振成像(MRI)、肌電圖、皮膚病理活檢，并完成簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)估。皮膚組織病理活檢為病人外踝上方10 cm皮膚組織，需包含完整脂肪細(xì)胞、纖維細(xì)胞、汗腺細(xì)胞。活檢標(biāo)本分為兩部分。外送上海瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科制片，一部分行蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)p62蛋白表達(dá)情況；另一部分制成超薄切片，電鏡下觀察。所有檢查經(jīng)病人或其家屬知情同意。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 6例NIID病人均為中年起病，病程>7年。起病方式不盡相同，首發(fā)癥狀：3例病人以肢體震顫為首發(fā)癥狀，其中，特殊體位或姿勢(shì)性震顫2例，靜止性震顫1例。以反復(fù)嘔吐為首發(fā)癥狀1例，卒中樣發(fā)作1例，反復(fù)癲癇發(fā)作 1例。6例病人臨床癥狀均有中樞神經(jīng)及自主神經(jīng)受累證據(jù)，4例存在周圍神經(jīng)受累證據(jù)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累方面，6例存在認(rèn)知功能下降，3例有類帕金森樣癥狀，1例反復(fù)卒中樣發(fā)作，1例反復(fù)癲癇發(fā)作。在周圍神經(jīng)受累方面，4例病人腱反射降低或消失，肌電圖提示周圍神經(jīng)病變。在自主神經(jīng)系統(tǒng)受累方面，反復(fù)嘔吐1例，暈厥2例，性功能下降1例，便秘2例，膀胱功能障礙1例。

2.2 神經(jīng)影像特點(diǎn) 頭顱MRI平掃檢查，6例病人頭顱MRI掃描均顯示皮髓交界區(qū)的DWI高信號(hào)，均可見(jiàn)輕度腦室擴(kuò)大、腦萎縮表現(xiàn)，T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上可見(jiàn)雙側(cè)彌漫對(duì)稱白質(zhì)高信號(hào)。2例影像學(xué)可見(jiàn)胼胝體壓部DWI高信號(hào)，1例病人可見(jiàn)胼胝體膝部高信號(hào)。1例病人小腦中腳及蚓部的FLAIR高信號(hào)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 頭顱MRI平掃(DWI可見(jiàn)雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處高信號(hào)。胼胝體壓部高信號(hào)，右側(cè)胼胝體壓部亦有高信號(hào))

2.3 病理學(xué)檢查特點(diǎn) 5例病人HE染色可見(jiàn)部分汗腺導(dǎo)管、血管平滑肌細(xì)胞核、脂肪細(xì)胞核、纖維細(xì)胞核內(nèi)檢出嗜酸性包涵。詳見(jiàn)圖2。5例免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)包涵體p62陽(yáng)性。詳見(jiàn)圖3。6例病人電鏡下個(gè)別血管內(nèi)皮細(xì)胞、汗腺細(xì)胞及肥大細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)直徑0.5～1.5 μm圓形無(wú)包膜纖維樣物質(zhì)構(gòu)成的球狀、淺染的包涵體結(jié)構(gòu)。詳見(jiàn)圖4。

圖2 HE染色圖(病人皮膚標(biāo)本HE染色可見(jiàn)皮膚汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)嗜酸性透明核內(nèi)包涵體)

圖3 免疫組織化學(xué)染色圖

圖4 掃描電鏡圖

(電鏡下病人皮膚成纖維細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)球狀包涵體)

2.4 臨床療效 1例反復(fù)發(fā)作嘔吐病人經(jīng)靜脈輸注丙種球蛋白治療后消化道癥狀緩解，電話隨訪至今消化道癥狀未再發(fā)作。3例震顫病人給予多巴胺制劑治療，效果欠佳。

3 討 論

NIID的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，按受累部位可分為中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)和其他器官的多組癥狀[5]。據(jù)發(fā)病年齡可分為嬰兒型、青少年型和成年型[6]。成年型根據(jù)家族史又可分為散發(fā)型和家族型，兒童及青少年病人常以共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常、構(gòu)音障礙等小腦癥狀以及錐體外系癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，病程進(jìn)展相對(duì)較快。而成年起病者常以癡呆或肢體無(wú)力為早期癥狀，少數(shù)病人出現(xiàn)震顫、肢體僵硬、抽搐和發(fā)作性腦病[7]。神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀包括癡呆、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、異常行為、腦病發(fā)作、感覺(jué)障礙、肌肉力量、收縮的瞳孔和膀胱功能障礙[8-11]，甚至有眼裂變小的類重癥肌無(wú)力表現(xiàn)[12]。本研究中，病人的起病方式及臨床癥狀不盡相同，突出的臨床癥狀亦不一樣，但均有認(rèn)知功能下降，這進(jìn)一步支持了NIID臨床癥狀的高度異質(zhì)性及認(rèn)知功能下降是NIID的核心臨床特征。

有文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病在各個(gè)年齡階段均可起病，而成人型散發(fā)性病人發(fā)病年齡多為50～60歲，男女比例約為1∶2[13]。本研究中，6例病人均為50歲以后起病，病程7～11年，無(wú)家族遺傳背景，為成人型散發(fā)性NIID。6例病人均出現(xiàn)了認(rèn)知功能下降，其中5例病人在生活中家屬并未感知其有明顯的智能下降，這可能與認(rèn)知功能下降隱匿及家屬的文化水平有關(guān)，所以在該類病人診斷中智能量表有非常重要的意義，一旦考慮NIID需進(jìn)行智能評(píng)分量表檢測(cè)。認(rèn)知功能檢查方面，有學(xué)者認(rèn)為額葉功能評(píng)定量表(FAB)相比MMSE可能有更高的敏感度，更能體現(xiàn)執(zhí)行、認(rèn)知速度等白質(zhì)功能[5]。在病例研究中，可聯(lián)合測(cè)評(píng)FAB、MMSE，進(jìn)一步提高檢測(cè)的敏感度和特異度。1例病人突出的臨床癥狀為嘔吐、腹痛等自主神經(jīng)癥狀，國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道了伴有反復(fù)惡心、嘔吐的NIID病例[14-15]，推測(cè)發(fā)作性消化道癥狀可能是我國(guó)病人的主要癥狀之一。3例病人突出且首發(fā)臨床癥狀為肢體震顫等類帕金森癥狀，震顫為NIID病人相對(duì)少見(jiàn)的癥狀，國(guó)內(nèi)以震顫為首發(fā)癥狀的NIID病例報(bào)道極少[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，人特異性NOTCH2NLC基因中GGC重復(fù)序列的擴(kuò)增與原發(fā)性震顫相關(guān)[17]。本研究有5例病人無(wú)明顯肌無(wú)力及肢體麻木癥狀，但查體腱反射均減低，肌電圖可發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)減慢，存在周圍神經(jīng)病變證據(jù)。本組病人中，4例肌電圖存在周圍神經(jīng)病變，有1例病人電生理檢查顯示上肢和下肢的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較慢，振幅正常，雖然該病人有飲酒史，這是周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素，但酒精性周圍神經(jīng)病變是一種軸突性、長(zhǎng)度依賴性神經(jīng)病變，不能用上述電生理結(jié)果來(lái)解釋。該病人的周圍神經(jīng)損傷可能仍與NIID有關(guān)。NIID病人周圍運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度延遲[5]，推測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和體感誘發(fā)電位的異?？赡苁荖IID的診斷依據(jù)[9]。NCV異常陽(yáng)性率高于病人相應(yīng)癥狀訴求率，因此一旦疑診NIID，肌電圖檢查不可或缺，臨床工作中需要提高警惕，減少漏診。

在DWI序列上可見(jiàn)沿著皮質(zhì)白質(zhì)交界區(qū)分布的持續(xù)性異常高信號(hào)病變是散發(fā)性NIID病人特征性影像學(xué)改變[18]，T2加權(quán)像及FLAIR像上雙側(cè)對(duì)稱彌漫的腦白質(zhì)病變[19]，病變主要累及額葉，并擴(kuò)散到頂葉、枕葉和顳葉。相應(yīng)的病變?cè)贏DC序列上顯示等強(qiáng)度或稍高信號(hào)。這種影像學(xué)改變被認(rèn)為與慢性持續(xù)性低灌注引起的細(xì)胞水腫和血管生成有關(guān)[20]。皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處的高信號(hào)已被描述為病理改變，可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞中嗜酸性透明質(zhì)包涵體的存在有關(guān)，從而導(dǎo)致了白質(zhì)的損害[21]。Yamanaka等[11]對(duì)1例NIID合并癲癇病人進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)腦電圖上癲癇病灶的區(qū)域與DWI的高信號(hào)區(qū)域非常吻合，表明DWI高信號(hào)附近的大腦皮層可能比其他區(qū)域更活躍，可能與NIID中長(zhǎng)時(shí)間的意識(shí)障礙和腦炎樣發(fā)作、癲癇發(fā)作，甚至無(wú)意識(shí)的驚厥后的非驚厥持續(xù)狀態(tài)有關(guān)。本組6例病人均是以DWI上皮質(zhì)-髓質(zhì)之間的高信號(hào)為線索，然后通過(guò)皮膚活檢加以確認(rèn)NIID，特征性的DWI皮髓交界處連續(xù)高信號(hào)聯(lián)合皮膚活檢加以確認(rèn)被認(rèn)為是確診NIID的重要方法[18]。DWI在雙側(cè)額葉和左頂葉區(qū)域的皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處顯示高強(qiáng)度信號(hào)已被認(rèn)為是診斷NIID的特征性影像工具，但也有在DWI皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處沒(méi)有高強(qiáng)度信號(hào)的NIID病例[22]，所以在臨床中為減少漏診，需考慮到無(wú)典型影像學(xué)表現(xiàn)的NIID病人存在的可能。

本研究6例病人行頭顱MRI均發(fā)現(xiàn)了較明顯的異常信號(hào)，2例病人在DWI上胼胝體壓部也存在異常信號(hào)，其中1例同時(shí)合并胼胝體壓部高信號(hào)，而在整個(gè)病程中顱內(nèi)病變情況不清楚。既往研究證實(shí)，隨著疾病的進(jìn)展DWI的雙側(cè)額枕-頂葉皮層-髓質(zhì)交界處呈對(duì)稱分布的條形高強(qiáng)度信號(hào)傾向于向后擴(kuò)展，并不會(huì)隨著時(shí)間的推移而消失[23]。但最近有研究對(duì)NIID病人進(jìn)行了為期7年的影像學(xué)隨訪，發(fā)現(xiàn)枕葉皮質(zhì)病變?cè)陔S訪的第5年消失，原因可能與局部腦水腫的減少或神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖引起的信號(hào)改變有關(guān)[24-25]，因此，推測(cè)胼胝體異常信號(hào)范圍與NIID疾病進(jìn)展相關(guān)[4]。值得注意的是，檢索國(guó)內(nèi)外NIID相關(guān)文獻(xiàn)，一部分(約30%)病人影像學(xué)存在胼胝體高信號(hào)。對(duì)于病變累及胼胝體的病人，DWI先出現(xiàn)胼胝體病變后出現(xiàn)皮髓交界區(qū)的高信號(hào)是特例還是相對(duì)普遍并不明確，DWI胼胝體高信號(hào)可能是NIID早期診斷的影像學(xué)特征[26]。

既往通過(guò)尸檢、神經(jīng)活檢和直腸活檢可以診斷神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病。日本學(xué)者Sone等[23]推動(dòng)了皮膚活檢在NIID診斷中的廣泛應(yīng)用，提高了NIID的臨床診斷率。該研究將3例典型NIID病人作為試驗(yàn)組，1例阿爾茨海默病病人和2例賓斯旺格病病人作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，在3例NIID病人的脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和汗腺上皮細(xì)胞中存在抗泛素陽(yáng)性的核內(nèi)包涵體，但在對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)核內(nèi)包涵體。電鏡顯示3例病人的核內(nèi)包涵體由無(wú)膜細(xì)絲組成，證實(shí)了皮膚活檢在NIID診斷中的特異性。在本研究中，皮膚活檢發(fā)現(xiàn)汗腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞核、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中存在嗜酸性球形包涵體，并且電子顯微鏡結(jié)果證實(shí)汗腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞核、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞核存在球形核內(nèi)包涵體，進(jìn)一步證明了皮膚活檢可取代神經(jīng)、直腸活檢。

目前對(duì)NIID病人的治療，主要以對(duì)癥治療為主，尚未發(fā)現(xiàn)有效治療方法。對(duì)于表現(xiàn)為急性或亞急性腦病起病的NIID病人，有報(bào)道指出激素治療后短期內(nèi)有效[3，27]，但由于此類病人同時(shí)合并有局部腦水腫及病灶增強(qiáng)，不排除癥狀改善與激素緩解局部腦水腫相關(guān)[5]。任光麗等[28]報(bào)道了2例NIID病人治療情況，給反復(fù)發(fā)作癲癇的病人應(yīng)用靜脈輸注丙種球蛋白治療后，意識(shí)好轉(zhuǎn)，且針對(duì)既往腦病發(fā)作亦有明顯改善作用，另1例應(yīng)用地塞米松后，頭痛及視力下降緩解。推測(cè)激素及免疫調(diào)節(jié)治療可能是改善NIID急性腦病癥狀的有效方法。而對(duì)于表現(xiàn)為錐體外系癥狀的病人，使用多巴胺等藥物治療最終無(wú)明確療效[27]。本組1例病人有反復(fù)發(fā)作性惡心、嘔吐癥狀，給予靜脈輸注丙種球蛋白治療，癥狀緩解后至今隨訪未再?gòu)?fù)發(fā)，但以后是否再次發(fā)作或發(fā)作的頻率是否有變化需進(jìn)行長(zhǎng)期觀察。另外3例主要表現(xiàn)為肢體震顫，給予多巴胺制劑治療，臨床癥狀無(wú)明顯緩解。目前治療NIID的病例數(shù)量有限，缺少大宗的臨床試驗(yàn)研究，而減緩震顫、認(rèn)知障礙及周圍神經(jīng)病變進(jìn)展的有效治療方案還有待進(jìn)一步探索。