MHR、血尿酸與維持性血液透析患者預后的關系

申世華 楊 靜

血液透析是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者進展到終末期腎病的最重要治療手段之一，隨著血液透析技術的不斷進步，患者的生存時間明顯得到延長，但維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者病死率仍較其他患者高[1]。早期識別并及時干預影響預后的相關因素對于提高血液透析患者預后至關重要。近年來研究發現，血液透析患者體內存在炎性狀態，并且與眾多并發癥相關，增加患者死亡風險，因此炎性反應也受到越來越多的關注[2]。單核細胞/高密度脂蛋白比值(mononuclear cell high-density lipoprotein ratio，MHR)是全身炎性反應的代表性標志物,是心腦血管不良事件的危險因素[3,4]。近年來研究發現，MHR與MHD患者透析充分性、微炎癥狀態及營養狀況密切相關[5]。目前尚無MHR與MHD患者預后間關系的研究，而關于血尿酸(serum uric acid，SUA)水平與MHD患者全因死亡之間的關系尚存在較大的爭議，本研究旨在探索MHR、SUA與MHD患者預后中的關系。

對象與方法

1.對象：本研究獲得筆者醫院醫學倫理學委員會的同意和批準(倫理審批號：倫研批第2020-009-01)，選取2017年1月1日～2020年6月30日在合肥市第一人民醫院治療的維持性血液透析患者。納入標準：(1)年齡≥18歲，性別不限。(2)透析齡≥3個月的規律進行透析的患者。(3)所需臨床資料完整。排除標準：(1)合并血液系統疾病、消化道大出血等影響血常規結果的患者。(2)近期存在明確感染者。(3)合并惡性腫瘤、消化性潰瘍等消耗性疾病患者。(4)合并精神或認知障礙或接受器官移植的患者。(5)同時行腹膜透析者。(6)拒絕參與本研究者。

2.方法：(1)資料收集及隨訪：收集所有篩查患者的基礎情況，包括年齡、性別、身高、體重、疾病診斷等信息。其中男性144例(67%)，女性71例(33%)；患者平均年齡65.66±13.93歲，60歲及以上患者141例(65.6%)；平均透析時間5.25±4.16年；原發病包括糖尿病腎病74例(34.4%)，慢性腎小球腎炎64例(29.8%)，高血壓腎損傷36例(16.7%)，多囊腎14例(6.5%)，其他27例(12.5%)。(2)測定入組患者血液透析前的實驗室指標：例如，血常規、血白蛋白、前白蛋白、腎功能、血脂、全段甲狀旁腺激素、血清鐵蛋白等。(3)所有患者隨訪：至研究終止日期2021年6月30日，終點事件為全因死亡。

結 果

1.患者死亡情況：至隨訪結束時，215例患者中死亡組57例，生存組158例。57例死亡患者中，死亡原因為心血管事件19例(33.3%)，感染15例(26.3%)，腦卒中7例(12.3%)，消化道出血3例(5.3%)，多器官衰竭2例(3.5%)，原因不明11例(19.3%)。

2.兩組生化指標比較：患者的性別、體重指數、透析時間、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、鈣、高密度脂蛋白及全段甲狀旁腺激素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與生存組比較，死亡組患者年齡更大，單核細胞及MHR水平更高，而SUA、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、血磷水平更低，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組基本資料的比較

3.多因素Logistic回歸分析: 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，納入了年齡、血紅蛋白、單核細胞計數、MHR、白蛋白、肌酐、尿酸、磷多項因素后，多因素Logistic回歸分析提示MHR、SUA是MHD患者全因死亡的獨立危險因素，詳見表2。

表2 維持性血液透析患者全因死亡的多因素Logistic回歸分析

4.MHR、SUA對MHD患者全因死亡的預測價值:根據患者全因死亡繪制MHR、SUA的ROC曲線，選擇約登指數最大值為截斷值，MHR≥0.46時、SUA≤345.45μmol/L時，MHD死亡風險增加,詳見表3。

表3 ROC分析結果(n=215)

討 論

維持性血液透析患者普遍存在慢性微炎癥狀態，許多研究表明，慢性炎癥是透析患者病死率和心血管事件的獨立危險因素[2,6]。造成這種炎癥狀態的原因可能與尿毒癥毒素、氧化應激、透析器及管路等透析耗材所造成的免疫反應、營養代謝紊亂等諸多因素相有關。同時慢性微炎癥狀態也與動脈粥樣硬化、營養不良等透析并發癥有關，而這些都是影響透析患者預后的重要因素。

MHR是近年來發現的敏感度和特異性均較高的新型炎癥標志物，能準確地反映患者體內的炎性狀態，可用于預測心血管疾病、動脈粥樣硬化、代謝性疾病等疾病活動與預后[7～10]。單核細胞被認為在動脈粥樣硬化的發病機制中起到重要作用，它可以通過黏附分子遷移到內皮下，在受損的血管內皮細胞上，轉化為巨噬細胞，吞噬氧化的低密度脂蛋白，然后轉化為泡沫細胞，與血管平滑肌細胞和細胞基質等一起形成纖維帽。而高密度脂蛋白具有抗動脈粥樣硬化和內皮保護作用，可分別降低單核細胞和內皮細胞表面CD11b 和黏附因子的表達，抑制單核細胞趨化蛋白的產生，從而阻止單核細胞的活化，起到抗炎作用[11]。

有研究表明，高密度脂蛋白可通過抗氧化作用減輕足細胞損傷[12]。Kanbay等[13]研究顯示，在透析前CKD患者中，MHR和估算的腎小球濾過率之間呈顯著負相關。另有研究也表明，高水平MHR是CKD患者腎臟不良預后的獨立危險因素，與CKD患者腎功能下降密切相關[14]。有研究發現，在腹膜透析患者中，MHR與腹膜透析患者心血管事件的風險以及全因死亡風險獨立相關[15,16]。目前尚未有MHR在維持性血液透析患者全因死亡的相關報道。而本研究發現，MHR也是MHD患者全因死亡的獨立危險因素(OR=41.904，P<0.05)。考慮與尿毒癥患者體內毒素可明顯抑制肝臟合成高密度脂蛋白，導致患者血清高密度脂蛋白降低，而高密度脂蛋白水平的降低削弱了其抗炎和抗氧化作用，減輕了對單核細胞活性的抑制作用。本研究中也發現，死亡組患者單核細胞計數明顯高于生存組，但回歸分析中發現單核細胞計數并非MHD患者全因死亡的獨立危險因素，所以MHD的全因死亡風險可能是基于MHR的單核細胞促炎作用和高密度脂蛋白抗炎作用的共同協同作用。本研究中ROC曲線顯示，根據MHR預測MHD患者全因死亡的曲線下面積為0.717(95%CI：0.634～0.8，P<0.01)。表明使用MHR評估MHD患者的預后是有意義的，并確定了MHR為0.46是預測MHD患者全因死亡的最佳臨界值。

本研究發現，校正多項混雜因素后，低SUA也是預測MHD患者全因死亡的獨立危險因素。而在一般人群中，高尿酸血癥已是心血管事件和全因死亡的獨立危險因素。而在血液透析患者中SUA的濃度與預后的關系則遠較普通患者和CKD患者復雜。有研究認為高血尿酸水平是MHD患者預后的危險因素[17]。也有研究發現血液透析患者的病死率與尿酸水平呈“J”型相關[18]。而本研究發現低血尿酸水平是MHD患者預后的獨立危險因素，這與相關研究結果是一致的[19,20]。對于血液透析患者低尿酸水平與全因病死率之間關聯的機制目前尚未完全清楚，研究認為血尿酸是透析患者營養狀況的指標，低血尿酸的血液透析患者病死率上升被認為是營養不良的結果[21]；另一方面血尿酸也是一種強大的氧自由基清除劑，具有抗氧化和抗炎作用，低尿酸組患者炎性狀態可能更明顯。ROC曲線顯示，根據SUA預測MHD患者全因死亡的曲線下面積為0.644(95%CI：0.553～0.735，P<0.05)，表明使用SUA評估MHD患者的預后也是有意義的，并確定了SUA為345.45μmol/L是預測MHD患者全因死亡的最佳臨界值。

綜上所述，MHR、SUA可獨立于其他因素預測MHD患者全因死亡的風險, 且作為透析患者常規檢測指標，操作簡單，價格低廉，有望成為MHD患者預后評估的新的生物學標志物。本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心研究，樣本量相對較少。其次，本研究為回顧性研究設計，排除了部分數據資料不完整的患者，導致在一定程度上出現選擇偏倚。今后仍需開展大樣本量、多中心、前瞻性試驗研究，且增加對患者的長期預后的隨訪，獲得更多MHR、SUA對于預測MHD患者預后的確切臨床意義的證據。