2型糖尿病患者血清骨鈣素與骨骼肌指數(shù)的相關(guān)性研究

廖婧 馮正平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016

2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)為當(dāng)今社會(huì)常見的慢性代謝性疾病之一。肌少癥(sarcopenia)是骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌力量與肌肉功能逐漸下降[1]。許多研究[2]已發(fā)現(xiàn)糖尿病與肌肉減少癥密切相關(guān)。在糖尿病患者中其骨骼肌質(zhì)量的下降程度遠(yuǎn)大于非糖尿病患者，肌少癥患病率高，常引起骨折、衰弱等，降低生活質(zhì)量[3]。骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)即根據(jù)身高平方調(diào)整后的四肢骨骼肌質(zhì)量，已被建議用于評(píng)估肌少癥[4]，具有重要的臨床意義。

骨鈣素(osteocalcin，OC)作為骨形成標(biāo)志物，不僅參與骨代謝、糖脂代謝，也可調(diào)節(jié)肌肉功能[5]，對(duì)肌肉有重要維持作用。目前有關(guān)2型糖尿病患者OC與SMI的相關(guān)性研究較少，OC是否為SMI的影響因素尚不明確。因此，本研究觀察了2型糖尿病人群中，血清骨鈣素水平與骨骼肌指數(shù)的相關(guān)性，為預(yù)防2型糖尿病患者合并肌肉減少癥提供更多相關(guān)的理論基礎(chǔ)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年1月至2018年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者550例，男性266例，女性284例。研究對(duì)象已簽署相關(guān)知情同意書，且通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)明確診斷的2型糖尿病患者；②年齡≥50歲的男性和自然絕經(jīng)后女性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴糖尿病急性并發(fā)癥；②伴其他內(nèi)分泌代謝性疾病或自身免疫性疾病患者；③伴嚴(yán)重感染、腫瘤、肝腎功能不全、凝血功能障礙及精神疾病者；④近期有使用維生素制劑、糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物者；⑤近期有嚴(yán)重心腦血管疾病如腦卒中、心梗等患者。

1.2 研究方法

1.2.1采集一般資料：采集所有對(duì)象的性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程和是否合并骨質(zhì)疏松癥。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)= 體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2實(shí)驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定：所有患者禁食8 h后于次日空腹采集靜脈血待測(cè)，包括：HbAlc、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、25(OH)D、I型膠原交聯(lián)羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)、I型前膠原交聯(lián)氨基末端肽(PINP)、甲狀旁腺素(PTH)、骨堿性磷酸酶(BALP)，降鈣素(CT)等。

1.2.3人體成分測(cè)量：雙能X射線吸收法(DXA)是評(píng)估骨骼肌質(zhì)量最常用、方便的方法之一[4]。由同一專業(yè)技術(shù)者選擇雙能X線骨密度儀(美國(guó)Hologic，Discovery A(S/N 87352)，CV值為1.0%，測(cè)量四肢骨骼肌質(zhì)量(skeletal muscle mass)、全身脂肪百分比、腰椎、股骨頸和髖部的骨密度(bone mineral density，BMD)。計(jì)算四肢骨骼肌指數(shù)(SMI)=四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.2.4分組：按照亞洲肌少癥工作組(AWGS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，根據(jù)骨骼肌指數(shù)(SMI)的參考標(biāo)準(zhǔn)：男性SMI<7.0 kg/m2，女性SMI<5.4 kg/m2提示有肌肉質(zhì)量減少[6]。分為兩個(gè)組：即SMI正常組(S0)322例、SMI減少組(S1)228例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料

SMI減少組的男性患者比例、吸煙史、飲酒史、合并骨質(zhì)疏松癥患者比例均高于SMI正常組，而BMI低于SMI正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組患者的年齡、糖尿病病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data among all

2.2 兩組患者的臨床資料

SMI減少組的白蛋白、TG、PTH、腰椎BMD、股骨頸BMD、髖部BMD、SMI、全身脂肪百分比均低于SMI正常組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。SMI減少組的HbAlc、Cr、UA水平均高于SMI正常組，而25(OH)D、OC水平低于SMI正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.3 男、女骨鈣素水平及人體成分資料

男性的SMI、腰椎BMD、股骨頸BMD、髖部BMD均高于女性，而OC、全身脂肪百分比均低于女性，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表3)。

表3 男、女骨鈣素及人體成分的資料比較Table 3 Comparison of osteocalcin and body composition between men and

2.4 OC與 SMI的相關(guān)性

以SMI為因變量，納入年齡、性別、BMI、全身脂肪百分比、HbAlc、白蛋白、UA、25(OH)D等為自變量，OC始終與SMI呈正相關(guān)，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表4)。

表4 OC與SMI的線性回歸分析Table 4 Linear regression analysis of osteocalcin level and SMI

2.5 SMI的影響因素

在糖尿病患者中，BMI、OC、白蛋白、25(OH)D、髖部BMD與SMI呈正相關(guān)，UA、全身脂肪百分比與SMI呈負(fù)相關(guān)；在男性患者中，BMI、OC、白蛋白、25(OH)D與SMI呈正相關(guān)，全身脂肪百分比、UA與SMI呈負(fù)相關(guān)；在女性患者中，BMI、OC、髖部BMD與SMI呈正相關(guān)，全身脂肪百分比與SMI呈負(fù)相關(guān)，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)(見表5)。

表5 不同人群SMI的影響因素Table 5 The influencing factors of SMI in different population

3 討論

骨鈣素為一種維生素K依賴性蛋白，在骨組織中含量十分豐富，主要由非增殖期的成骨細(xì)胞產(chǎn)生[7]。OC可作為一種激素，具有內(nèi)分泌作用，參與調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和功能。在動(dòng)物研究[8]中發(fā)現(xiàn)，缺乏骨鈣素的小鼠肌肉質(zhì)量和體積較小。另對(duì)9個(gè)月齡的野生型小鼠進(jìn)行外源性骨鈣素處理28 d后其運(yùn)動(dòng)能力、肌肉力量均有提高，提示骨鈣素能促進(jìn)肌纖維的合成，有助于預(yù)防老齡小鼠的肌肉衰退[9]。最近，在一項(xiàng)1 742例上海社區(qū)人群的研究中，發(fā)現(xiàn)在男性及女性人群中，隨血清 OC水平的上升其SMI水平顯著升高[10]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中OC水平在SMI減少組中較正常組是稍低的，矯正年齡、性別、BMI等因素后，提示OC是SMI的影響因素，并逐步進(jìn)行多重線性回歸分析，納入了全身脂肪百分比、HbAlc、白蛋白、UA、25(OH)D等混雜因素后，OC與SMI始終呈正相關(guān)。這表明OC為SMI的影響因素之一，可作為監(jiān)測(cè)2型糖尿病患者發(fā)生肌肉質(zhì)量下降的一個(gè)重要指標(biāo)。

目前認(rèn)為OC調(diào)節(jié)肌肉的可能機(jī)制有：①OC與在肌肉中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC6A)結(jié)合，利于運(yùn)動(dòng)過程中葡萄糖和脂肪酸的吸收和分解代謝，參與身體對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)，并有助于維持肌肉質(zhì)量[8]；②OC誘導(dǎo)肌肉組織中mTOR靶蛋白S6K1在Thr389處磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)肌管中蛋白質(zhì)的合成[9]；③OC可誘導(dǎo)循環(huán)中IL-6增加，IL-6是一種肌肉調(diào)節(jié)因子，可刺激與肌肉生長(zhǎng)和能量代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的合成代謝途徑[11]。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，男性患者SMI減少比例(51.9%)高于女性，但全身脂肪百分比低于女性。這可能是由于睪酮對(duì)肌肉質(zhì)量、功能的作用比雌激素強(qiáng)，使男性因增齡導(dǎo)致肌肉的丟失量遠(yuǎn)大于女性[12]；也可能是女性有相對(duì)較多的脂肪組織有保護(hù)作用[13]。此外，男性患者的OC水平低于女性患者，與既往研究結(jié)果一致[14]，可能是高水平的OC作為一種代償機(jī)制來維持絕經(jīng)后婦女的骨穩(wěn)態(tài)。肌肉減少與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)SMI減少組合并骨質(zhì)疏松癥患者比例高于SMI正常組，且SMI減少組的各部位BMD均低于SMI正常組。這表明隨著肌肉質(zhì)量的減少機(jī)體更容易發(fā)生骨量下降，而大部分的骨質(zhì)疏松癥患者由于其肌量減少而引起肌力下降、功能減退。骨骼肌肉系統(tǒng)是一個(gè)互相影響、調(diào)節(jié)的整體，但是，目前還沒有明確肌少癥是否早于骨質(zhì)疏松，未來還需更多的研究來探索肌少癥與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。

蛋白質(zhì)、維生素D是構(gòu)成骨骼肌的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一。在本研究中發(fā)現(xiàn)，SMI減少組的白蛋白、25(OH)D水平低于正常組，且白蛋白、25(OH)D均與SMI呈正相關(guān)，與張?zhí)竦萚15]研究結(jié)果一致。肌少癥與血脂、尿酸、肥胖等[16]代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)BMI與SMI呈正相關(guān)，全身脂肪百分比、UA與SMI呈負(fù)相關(guān)。既往研究表明，以體內(nèi)脂肪為主的肥胖會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量的減少，為少肌性肥胖[17]。此外，本研究中在SMI減少組中PTH水平較正常組是較低的，與既往報(bào)道的高水平的PTH與肌少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]結(jié)果不一致，可能與樣本選擇、地區(qū)因素等有關(guān)。

綜上所述，骨鈣素作為骨代謝標(biāo)志物之一，也是早期發(fā)現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量下降的一個(gè)重要指標(biāo)。同時(shí)對(duì)2型糖尿病患者需注意控制全身脂肪百分比、補(bǔ)充蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、控制血尿酸水平、密切監(jiān)測(cè)骨密度、維生素D水平等，及早預(yù)防肌少癥。