亞麻籽及其功能成分干預(yù)2型糖尿病的Meta分析

陳美慶 朱潤澤 譚杰文 莫廣菊 趙文紅

摘 要：目的：評價亞麻籽及其功能成分對2型糖尿病（T2DM）患者多指標(biāo)的影響。方法：計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，納入亞麻籽及其功能成分對T2DM患者的隨機(jī)對照試驗，檢索時限均為建庫至2021年1月，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入了12項研究，有607名T2DM患者參與。用亞麻籽及其功能成分對T2DM患者干預(yù)后，糖化血紅蛋白降低[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003]，空腹血糖降低[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004]，空腹胰島素降低[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008]，胰島素抵抗指數(shù)降低[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02]，對總膽固醇和甘油三酯的干預(yù)效果不明顯，總膽固醇[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08]，甘油三酯[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18]。結(jié)論：亞麻籽及其功能成分能夠有效改善T2DM患者的多項指標(biāo)，但對T2DM患者血脂方面的影響需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：亞麻籽;2型糖尿病;Meta分析

亞麻籽富含α-亞麻酸、亞麻木酚素、亞麻籽蛋白、纖維素及亞麻膠等多種功能性營養(yǎng)成分。研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽及其功能成分有降血糖、降血脂等作用[1-3]，但目前已發(fā)表的關(guān)于亞麻籽對T2DM患者干預(yù)的文獻(xiàn)結(jié)果尚不一致。本研究收集了目前已發(fā)表的亞麻籽及其功能成分與T2DM患者的隨機(jī)對照研究（RCT），并進(jìn)行整理分析，以評估亞麻籽及其功能成分是否可以改善2型糖尿病患者的糖脂代謝情況。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對照試驗。（2）研究對象：2型糖尿病成年患者且沒有其他明顯疾患。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國糖尿病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)（2014年）。（3）干預(yù)措施：試驗組中2型糖尿病患者服用亞麻籽油膠囊或者亞麻籽粉或從亞麻籽中提取的ALA膠囊或亞麻木酚素;對照組中2型糖尿病患者為普通飲食或者服用紅花油安慰劑等。（4）結(jié)局指標(biāo)：反應(yīng)2型糖尿病情況的相關(guān)研究指標(biāo)包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、空腹胰島素水平、總膽固醇以及甘油三酯等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對照試驗;（2）試驗納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不明確;（3）結(jié)局指標(biāo)不明確;（4）亞麻籽聯(lián)合其他藥物作為干預(yù)措施;（5）信息或者數(shù)據(jù)不完全，無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CBM、PubMed、EMBASE、Cochrane、Web of science、Clinical Trials等數(shù)據(jù)庫;檢索時間：各文獻(xiàn)庫建庫至2021年1月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，英文的檢索詞為flax、flaxseed、linum、linseed、diabetes mellitus、type 2。中文檢索詞為亞麻籽、亞麻籽油、亞麻木酚素、2型糖尿病。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)完成文獻(xiàn)檢索、篩選、質(zhì)量評估和一般信息提取，且與第3名研究人員協(xié)商解決分歧。文獻(xiàn)一般信息提取包括第一作者姓名、發(fā)表年份、試驗組和對照組的患者數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)周期、結(jié)果指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)Cochrane的偏倚風(fēng)險工具對篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生;（2）分配隱藏;（3）盲法（對研究者、干預(yù)對象、研究結(jié)果是否使用盲法）;（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;（5）選擇性結(jié)局報告;（6）是否存在其他偏倚。6個方面均按照“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”進(jìn)行評價，再根據(jù)評價結(jié)果用RevMan5.3系統(tǒng)評價工具繪制偏倚風(fēng)險匯總圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。計量資料用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard-mean-difference，SMD）及其95%的可信區(qū)間（95%CI）表示，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2檢驗對研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P>0.1、I2≦50%，可以固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng);若 P≤0.1、I2 >50%，說明異質(zhì)性較大，可以采用亞組分析尋找異質(zhì)性來源或用敏感性分析檢驗結(jié)果穩(wěn)定性，或者直接使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出234篇參考文獻(xiàn)。用NoteExpress3.2.0篩去重復(fù)的55篇，剩余179篇。由兩名研究人員初步閱讀題目、摘要，去除144篇，初步納入35篇。依據(jù)制定的排除與納入標(biāo)準(zhǔn)，排除24篇（非RCT實驗2篇，無完整數(shù)據(jù)2篇、無所需結(jié)局指標(biāo)8篇、無2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或排除相關(guān)疾病10篇、亞麻籽聯(lián)合其他藥物干預(yù)2篇），最終納入11篇文獻(xiàn)[4-14]。

2.2 納入研究的基本情況

從最終納入的11篇文獻(xiàn)中提取了12組干預(yù)對照試驗數(shù)據(jù)，共有607名T2DM患者參與，其中試驗組312名，對照組295名。發(fā)表的年限為2007—2019年（表1）。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)中3篇[4，9，10]為計算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)法，評價為低風(fēng)險;剩余的8篇[5-8，11-14]未明，評價為不清楚。1篇[4]明確分配隱藏的方法為不透明的密封信封中，評價為低風(fēng)險;其余均未報告分配隱藏，評價為不清楚。有2篇[4，11]為單盲、5篇[6，7，9，10，14]為雙盲，評價為低風(fēng)險;其余4篇[5，8，12，13]未明確報告是否采用盲法，評價為不清楚。8篇[5-8，10-13]隨機(jī)對照試驗患者未失訪，依從性較好;3篇[4，9，14]隨機(jī)對照試驗分別失訪1人[4]、5人[9]、14人[14]。納入的11篇文獻(xiàn)患者人群資料基線相似性均較好（圖1）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 糖化血紅蛋白 共納入10項RCT試驗[4-9，11，12，14]，試驗組222名患者、對照組205名患者。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)統(tǒng)計量，異質(zhì)性檢驗（P=0.53，I2=0%），無異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

2.4.2 空腹血糖 共納入12項RCT試驗[4-14]，試驗組312名患者、對照組295名患者。采用固定效應(yīng)模型合

并統(tǒng)計量，異質(zhì)性檢驗（P<0.000 01，I2=89%），異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性無變化。12項研究合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，試驗組和對照組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.46，95%CI（-1.00，-0.07），P=0.09]（圖3）。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性來源于Taylor等[12]和Thakur等[13]的研究，可能與干預(yù)措施與其他研究不同有關(guān)。剔除后使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，異質(zhì)性變小（P=0.15，I2=33%）。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組空腹血糖的比較差值具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004]（圖4）。

2.4.3 空腹胰島素 共納入8項RCT試驗[5，6，9-12，14]，試驗組179名患者、對照組169名患者。采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性檢驗（P=0.34，I2=12%），異質(zhì)性較小。Meta分析的結(jié)果顯示：試驗組和對照組的空腹胰島素的比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008]（圖5）。

2.4.4 胰島素抵抗指數(shù) 共納入7項RCT試驗[6，9-12，14]，試驗組161名患者、對照組155名患者。采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性檢驗（P=0.96，I2=0%），無異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組和對照組的胰島素抵抗指數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02]（圖6）。

2.4.5 總膽固醇 共納入9項RCT試驗[4，6-11，13，14]，試驗組269名患者、對照組263名患者。采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性檢驗（P<0.000 01，I2=87%），異質(zhì)性較大。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性未改變。9項研究合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，試驗組和對照組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08]（圖7）。異質(zhì)性來源于Thakur等[13]和Soltanian等[4]研究，可能與干預(yù)措施與其他研究不同有關(guān)。排除兩篇[4，13]可能會造成異質(zhì)性的文章，異質(zhì)性降低（P=0.15，I2=36%）。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組和對照組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.15，95%CI（-0.43，-0.12），P=0.28]。

2.4.6 甘油三酯 共納入9項RCT試驗[4，6-11，13，14]，試驗組269名患者、對照組263名患者。采用固定模型合并效應(yīng)量，異質(zhì)性檢驗（P=0.88，I2=0%）無異質(zhì)性。Meta分析的結(jié)果顯示，試驗組和對照組的甘油三酯比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18]（圖8）。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入10項研究以上且有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估。糖化血紅蛋白漏斗圖中散點比較均勻分散在無效線兩側(cè)，存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖9）;空腹血糖漏斗圖中散點比較集中在無效線右側(cè)，且有個別文獻(xiàn)散落的發(fā)表偏倚（圖10）。

3 討論

目前，亞洲為T2DM流行的主要地區(qū)，不健康的飲食方式成為T2DM流行的重要因素[15]。本研究檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，綜合定量評價亞麻籽及其功能成分對T2DM患者的作用。在剔除Thakur[13]這篇高

偏倚風(fēng)險文獻(xiàn)后，亞麻籽及其功能成分對T2DM患者的干預(yù)在空腹血糖方面變得有益，可能與Thakur等人的干預(yù)措施（亞麻膠口香糖放入小麥薄餅中）與其他研究的干預(yù)措施不同有關(guān)。亞麻籽中含有的ALA形式的ω-3脂肪酸對血糖控制有積極作用[16]。另外，亞麻木酚素對磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）有抑制作用，可以通過抑制糖異生來減少葡萄糖的產(chǎn)生，從而有助于血糖的控制[17]。空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)試驗組均低于對照組（P），說明亞麻籽及其功能成分能有效降低T2DM患者的空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)。究其原因可能為亞麻籽中的膳食纖維減緩葡萄糖的吸收，從而減輕胰島素產(chǎn)生的需要[18]。Sun等[19]發(fā)現(xiàn)，亞麻木酚素可以通過增強(qiáng)AMPK磷酸化來降低胰島素抵抗指數(shù)。

對總膽固醇、甘油三酯干預(yù)的效果不明顯，可能與納入研究中大多數(shù)研究使用了富含多不飽和脂肪酸或n-6多不飽和脂肪酸作為對照有關(guān)，混淆了亞麻籽及其功能成分制品的干預(yù)效果[20]。另外，亞麻籽各種成分的協(xié)同作用對降低血脂很重要，納入的研究中大多研究只用到了亞麻籽的一種成分作為干預(yù)措施，對干預(yù)結(jié)果也會有影響[21]。Dodin等[22]、Geleijnse等[23]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充亞麻籽可以增加血液中的二十二碳五烯酸（DPA）和二十碳五烯酸（EPA）水平，EPA和DHA可以通過阻斷脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的惡性循環(huán)來增加脂聯(lián)素的分泌[24]。Gomes等[6]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者每日服用3 gALA，服用60天后，患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平會升高，說明長期補(bǔ)充亞麻籽及其功能產(chǎn)品會改善甘油三酯的水平。Delfin等[25]提出增加膽汁酸的合成是亞麻籽降低膽固醇的重要機(jī)制之一。

綜上所述，亞麻籽及其功能成分可以在一定程度上可以改善T2DM患者的癥狀。因此，T2DM患者可以在日常生活中通過食用亞麻籽及其功能成分制品來改善自身情況。

本研究不足：研究了亞麻籽以及其所有功能成分對T2DM患者的影響，因此無法根據(jù)劑量做亞組分析;納入的研究數(shù)量不夠，不能以干預(yù)類型分類（亞麻籽、亞麻籽油、亞麻木酚素等）做亞組分析。提示以后要多納入高質(zhì)量的文獻(xiàn)，并且比較亞麻籽不同的處理方式對治療效果的影響。

參考文獻(xiàn)

[1]張瑩.生活方式干預(yù)助力2型糖尿病預(yù)防與緩解[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（21）：4161-4164.

[2]Goh Y K，Clandinin M T，Jumpsen J A，et al.Effect of ω3 fatty acid on plasma lipids，cholesterol and lipoprotein fatty acid content in NIDDM patients[J].Diabetologia，1997，40（1）：45-52.

[3]王維義，許帥強(qiáng)，何宏燕，等.亞麻籽的營養(yǎng)成分及功能研究進(jìn)展[J].中國油脂，2020，45（4）：83-85.

[4]Soltanian N，Janghorbani M.Effect of flaxseed or psyllium vs.placebo on management of constipation，weight，glycemia，and lipids：a randomized trial in constipated patients with type 2 diabetes[J].Clinical Nutrition ESPEN，2019（29）：41-48.

[5]Barre D E，Mizier-Barre K A，Griscti O，et al.High Dose flaxseed oil supplementation may affect fasting blood serum glucose management in human Type 2 diabetics[J].Journal of Oleo Science，2008，57（5）：269-273.

[6]Gomes P M，Hollanda-Miranda W R，Beraldo R A，et al.Supplementation of α-linolenic acid improves serum adiponectin levels and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes[J].Nutrition，2015，31（6）：853-857.

[7]Hasaniani N，Rahimlou M，Ramezani Ahmadi A，et.The effect of flaxseed enriched yogurt on the glycemic status and cardiovascular risk factors in patients with Type 2 diabetes mellitus：randomized，open-labeled，controlled Study[J].Clinical Nutrition Research，2019，8（4）：284.

[8]Mani U V，Mani I，Biswas M，et al.An Open-Label Study on the Effect of flax seed powder（Linum usitatissimum ）supplementation in the management of diabetes mellitus[J].Journal of Dietary Supplements，2011，8（3）：257-265.

[9]Pan A，Sun J，Chen Y，et al.Effects of a flaxseed-derived lignan supplement in Type 2 diabetic patients：a randomized，double-blind，cross-over trial[J].J.Gagnier.PLoS One，2007，2（11）：e1148.

[10]Raygan F，Taghizadeh M，Mirhosseini N，et al.A comparison between the effects of flaxseed oil and fish oil supplementation on cardiovascular health in type 2 diabetic patients with coronary heart disease：a randomized，double-blinded，placebo-controlled trial[J].Phytotherapy Research，2019，33（7）：1943-1951.

[11]Ricklefs-Johnson K，Johnston C S，Sweazea K L.Ground flaxseed increased nitric oxide levels in adults with type 2 diabetes：a randomized comparative effectiveness study of supplemental flaxseed and psyllium fiber[J].Obesity Medicine，2017（5）：16-24.

[12]Taylor C G，Noto A D，Stringer D M，et al.Dietary milled flaxseed and flaxseed oil improve N-3 fatty acid status and do not affect glycemic control in individuals with well-controlled Type 2 diabetes[J].Journal of The American College of Nutrition，2010，29（1）：72-80.

[13]Thakur G，Mitra A，Pal K，et al.Effect of flaxseed gum on reduction of blood glucose and cholesterol in type 2 diabetic patients[J].International Journal of Food Sciences and Nutrition，2009，60（sup6）：126-136.

[14]Zheng J-S，Lin M，F(xiàn)ang L，et al.Effects of n-3 fatty acid supplements on glycemic traits in Chinese type 2 diabetic patients：a double-blind randomized controlled trial[J].Molecular Nutrition & Food Research，2016，60（10）：2176-2184.

[15]Zheng Y，Ley S H，Hu F B.Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications[J].Nature Reviews Endocrinology，2018，14（2）：88-98.

[16]Hutchins A M，Brown B D，Cunnane S C，et al.Daily flaxseed consumption improves glycemic control in obese men and women with pre-diabetes：a randomized study[J].Nutrition Research，2013，33（5）：367-375.

[17]Hallund J，Tetens I，Bügel S，et al.The effect of a lignan complex isolated from flaxseed on inflammation markers in healthy postmenopausal women[J].Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2008，18（7）：497-502.

[18]Au M M C，Goff H D，Kisch J A，et al.Effects of soy-soluble fiber and flaxseed gum on the glycemic and insulinemic responses to glucose solutions and dairy products in healthy adult males[J].Journal of The American College of Nutrition，2013，32（2）：98-100.

[19]Sun J，Tang Y，Yu X，et al.Flaxseed lignans alleviate high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance in mice：potential involvement of AMP-activated protein kinase[J].Journal of Functional Foods，2016（24）：482-491.

[20]Pan A，Yu D，Demark-Wahnefried W，et al.Meta-analysis of the effects of flaxseed interventions on blood lipids[J].The American Journal of Clinical Nutrition，2009，90（2）：288-297.

[21]Hadi A，Askarpour M，Salamat S，et al.Effect of flaxseed supplementation on lipid profile：an updated systematic review and dose-response meta-analysis of sixty-two randomized controlled trials[J].Pharmacological Research，2020（152）：104622.

[22]Dodin S，Cunnane S C，Masse B，et al.Flaxseed on cardiovascular disease markers in healthy menopausal women：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Nutrition，2008，24（1）：23-30.

[23]Geleijnse J M，de Goede J，Brouwer I A.Alpha-Linolenic acid：is it essential to cardiovascular health[J].Current Atherosclerosis Reports，2010，12（6）：359-367.

[24]Itoh M，Suganami T，Satoh N，et al.Increased Adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects[J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2007，27（9）：1918-1925.

[25]Rodriguez-Leyva D，Weighell W，Edel A L，et al.Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients[J].Hypertension，2013，62（6）：1081-1089.

Effects of Flaxseed and Its Functional Components in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus：A Meta-analysis

CHEN Mei-qing，ZHU Run-ze，TAN Jie-wen，MO Guang-ju，ZHAO Wen-hong

（School of Public Health，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China）

Abstract：Objective To evaluate the effects of flaxseed and its functional components on multiple indexes in patients with type 2 diabetes.Method RCTs of flaxseed and its functional components in patients with T2DM were included in a computer retrieval database，and the retrieval time was from database establishment to January 2021.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Result A total of 12 studies involving 607 patients with T2DM were included.After intervention with flaxseed and its functional components in patients with T2DM，HbA1c decreased[SMD=-0.29，95%CI（-0.48，-0.10），P=0.003].Fasting blood glucose decreased[SMD=-0.28，95%CI（-0.47，-0.09），P=0.004];Fasting insulin decreased[SMD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.08），P=0.008];Insulin resistance index decreased[SMD=-0.26，95%CI（-0.48，-0.04），P=0.02];The intervention effect on total cholesterol and triglyceride was not obvious，total cholesterol[SMD=-0.46，95%CI（-0.97，-0.05），P=0.08];Triglyceride[SMD=-0.12，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.18].Conclusion Flaxseed and its functional components can effectively improve multiple indexes in patients with T2DM.However，the effect on blood lipid in T2DM patients needs further study.

Keywords：flaxseed;type 2 diabetes（T2DM）;Meta-analysis

基金項目：一流專業(yè)建設(shè)點-食品衛(wèi)生與營養(yǎng)學(xué)專業(yè)（項目編號：皖教秘（高）[2021]22號）;蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)重點項目（項目編號：2020byzd041）。

作者簡介：陳美慶（1997— ），女，碩士研究生，研究方向：營養(yǎng)與食品衛(wèi)生。

通信作者：趙文紅（1967— ），女，教授，研究方向：公共營養(yǎng)。