利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽治療初發肥胖2型糖尿病患者TIR的對比研究

吳嘉鳴，馬亞楠，吳巧娟，唐宏霞，彭 一

(1.河北省張家口市第一醫院東院區內分泌科，河北 張家口 075000； 2.河北省張家口市橋西區醫院檢驗科，河北 張家口 075000)

隨著生活水平的提高，2型糖尿病的發病率逐年升高，據統計，中國成年人總糖尿病患病率為12.8%[1]。眾所周知，胰島功能衰退及胰島素抵抗的加重是2型糖尿病發病和進展的重要因素，作為降糖新靶點的胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有改善胰島素分泌、減少胰高糖素分泌、抑制胰島β細胞凋亡等多種機制。目前臨床中廣受關注的GLP-1受體激動劑有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、貝那魯肽、洛塞那肽、司美格魯肽等，如此眾多的GLP-1受體激動劑在藥物吸收、臨床療效、不良反應等方面各有不同特點，本研究旨在應用動態血糖監測系統，探討3種不同半衰期的GLP-1受體激動劑代表藥物利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽治療初發肥胖2型糖尿病患者前后目標葡萄糖范圍內時間(time in range ，TIR)等持續血糖監測指標的變化特點及其臨床意義。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2019年10月—2021年1月河北省張家口市第一醫院內分泌科就診的肥胖2型糖尿病患者90例，按照隨機對照研究設計方案分為利拉魯肽組、度拉糖肽組、貝那魯肽組各30例。利拉魯肽組男性16例，女性14例，年齡35～62歲，平均(50.81±4.39)歲，病程0.50(0.75)年；度拉糖肽組男性15例，女性15例，年齡34～60歲，平均(48.87±5.14)歲，病程0.48(0.72)年。貝那魯肽組男性13例，女性17例，年齡36～59歲，平均(49.90±4.74)歲，病程0.52(0.70)年。3組性別、年齡、病程差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①年齡>18歲；②符合2型糖尿病診斷標準;③糖化血紅蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)6.5%～11%；④體重指數(body mass index，BMI)≥24。入選前給予飲食指導、運動調整基礎上，可聯合二甲雙胍治療，使用劑量調整充分。

排除標準：①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征、低血糖等糖尿病急性并發癥；②1型糖尿病；③各種急性感染性疾病，妊娠、哺乳，嚴重心腦腎等全身重要臟器疾病，電解質紊亂，胰腺炎，其他可能導致胃排空異常的胃腸道疾病，胃腸手術病史等；④甲狀腺髓樣癌等惡性腫瘤；⑤其他影響按療程用藥及隨訪的患者。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2給藥方法 利拉魯肽組患者皮下注射利拉魯肽，1次/d，起始劑量0.6 mg/d，耐受后根據血糖情況調整劑量至1.2 mg/d，最高1.8 mg/d；度拉糖肽組患者皮下注射度拉糖肽，1.5 mg，每周1次；貝那魯肽組患者皮下注射貝那魯肽，0.1 mg/次，3次/d，餐前5 min皮下注射，逐漸增加至治療劑量0.2 mg，3次/d。3組均根據血糖調整用藥劑量，觀察12周。

1.3觀察指標 治療前及治療12周后觀察BMI、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting connecting peptide，FC-P)、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin creatinine ratio, UACR)等指標，記錄低血糖發生例數及嚴重程度、皮疹、惡心、嘔吐等胃腸道反應、急性胰腺炎等不良反應發生情況。根據FC-P計算胰島β細胞功能指數(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=20×FC-P/(FPG-3.5)及胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)=1.5+FPG×FC-P/2.8。3組患者入組后及研究終止前均采用美敦力CGM(722泵)動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS)(722泵)監測動態血糖，連續記錄 3 d 葡萄糖水平，每天記錄 288 個連續感應值，并采用指尖電腦血糖儀每日4次末梢血糖校準。根據所得數據計算干預治療前后血糖波動指標、TIR，即CGMS監測期間24 h內血糖值在3.9～10.0 mmol/L的范圍所占的時間百分比，計算平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)。分析TIR與UACR的相關性。

1.4統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件分析數據。HOMA-β、HOMA-IR及UACR呈非正態分布，進行對數轉換后比較，計量資料組間比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。相關性采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組治療前后觀察指標比較 治療前，3組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、FINS、FC-P、HOMA-β、HOMA-IR、MAGE、TIR差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、HOMA-IR、MAGE均低于治療前，FINS、FC-P、HOMA-β、TIR高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,貝那魯肽組BMI、2 hPG低于利拉魯肽組和度拉糖肽組；度拉糖肽組UACR、MAGE低于利拉魯肽組和貝那魯肽組,TIR高于利拉魯肽組和貝那魯肽組,差異有統計學意義(P<0.05)。3組FPG、HbA1c、FINS、FC-P、HOMA-β、HOMA-IR差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.23組不良反應發生率比較 隨訪過程中3組患者均有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道癥狀和心悸、饑餓感等輕度低血糖反應，個別患者出現皮疹，瘙癢不適，可自行消退。貝那魯肽組胃腸道癥狀發生率高于利拉魯肽組和度拉糖肽組，差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者低血糖、皮疹發生率差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者均無急性胰腺炎等其他嚴重不良反應發生。見表2。

2.3相關性分析 TIR與UACR呈負相關(r=-0.73,P<0.05)。見圖1。

表1 三組治療前后臨床指標比較

表2 3組不良反應發生率比較 (n=30,例數，%)

圖1 TIR與UACR相關性分析

3 討 論

糖尿病的治療藥物研發和相關循證醫學研究迅猛發展，目前臨床中常見的有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4 抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、胰島素等多種降糖藥物。GLP-1是一類由腸道L細胞分泌的葡萄糖依賴性的多肽類物質，其降糖機制非常廣泛，促進胰島β細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空、抑制肝糖輸出、改善外周組織利用葡萄糖、抑制大腦進食中樞等，能有效降低FPG及2 hPG，減輕體重，改善胰島β細胞功能，調節血壓、血脂，減少尿蛋白，改善糖尿病血管并發癥[2]。隨著大量循證醫學證據的出現，GLP-1受體激動劑類藥物在糖尿病治療中的地位不斷提升, 《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》也將其列入降糖治療的重要選擇之一[3]。本研究通過動態血糖監測系統觀察應用利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽3種GLP-1受體激動劑的血糖波動特征，探討不同GLP-1受體激動劑對糖尿病患者胰島功能及血管并發癥的影響。

天然GLP-1是具有30個氨基酸的肽類激素，其末端第2個氨基酸為丙氨酸，可被二肽基肽酶4降解，所以半衰期僅1～2 min，利拉魯肽是較早上市的利用基因重組技術合成的GLP-1類似物，與內源性GLP-1具有97%同源性，通過獨特的自聯作用使其在皮下吸收入血減慢，同時因在血漿中與白蛋白結合穩定，減緩被二肽基肽酶4及中性內肽酶降解，故其清除半衰期大約為13 h，1次/d,即可達到穩定血藥濃度[4]。度拉糖肽為新型長效GLP-1受體激動劑，包含2個相同且各含有一個經過修飾的人GLP-1類似物的二硫鍵連接鏈，通過連接肽共價連接于修飾后的免疫球蛋白重鏈片段(Fc)上，盡管仍與人GLP-1具有90%同源性，但因其相對分子質量較大，能夠延緩皮下吸收和腎臟濾過清除，故半衰期約為 30 h，可以實現每周一次皮下注射的長效作用[5]。貝那魯肽是國內原研的重組人GLP-1(7-36)，為全人源氨基酸序列，皮下注射后迅速吸收入血，在排泄系統分布較高，可快速清除和降解，無明顯蓄積，故半衰期為11 min左右，作用時間較利拉魯肽短，需要每日3次餐前皮下注射，理論上可用于更好控制2 hPG[6]。

本研究結果顯示，3種GLP-1受體激動劑均能夠很好的控制2型糖尿病患者的HbA1c、FPG及2 hPG，貝那魯肽組2 hPG水平低于利拉魯肽組和度拉糖肽組(P<0.05)，證實貝那魯肽確有更佳地控制餐后血糖效果，考慮與貝那魯肽餐前注射，促進胰島素早期時相分泌有關。但貝那魯肽在獲得更佳餐后血糖效果的同時，增加進餐時惡心、嘔吐等胃腸道癥狀的發生。有研究證實，GLP-1受體激動劑類藥物能抑制胃排空同時抑制十二指腸、小腸排空，增加飽腹感[7]。本研究結果顯示，貝那魯肽組較利拉魯肽組和度拉糖肽組患者出現更多惡心、嘔吐、食欲減退現象(P<0.05)，且貝那魯肽組患者普遍較利拉魯肽組癥狀嚴重，個別患者需應用胃復安等促胃動力藥物，但總體來說，3組胃腸道反應均發生在治療開始后1周以內，經過藥物及心理疏導等干預措施，后期均可逐漸耐受。另外，本研究觀察到治療12周后3組BMI均低于治療前(P<0.05)，且貝那魯肽組BMI低于利拉魯肽組和度拉糖肽組(P<0.05)，推測貝那魯肽更強地抑制食欲、減少胃排空作用，可能是造成體重降低的重要因素。已有的相關研究證實[8-10]，GLP-1受體激動劑在引起更多胃腸道不適的同時，減少更多熱量攝入，從而導致體重減少。事實上，利拉魯肽已被批準肥胖癥治療的適應證。

臨床研究發現，和格列美脲相比，度拉糖肽能夠顯著改善胰島β細胞功能[11]。動物試驗報道，經過12周利拉魯肽干預，糖尿病小鼠的病態胰島形態部分恢復，胰島β細胞凋亡得到抑制[12]。也有相關動物試驗報道，利拉魯肽通過上調胰島素信號轉導和胰島素整合受體表達，改善胰島素抵抗指數[13]。本研究經過臨床干預12周后，3組患者HOMA-β高于治療前(P<0.05)，且反映胰島素抵抗的指標HOMA-IR均減低(P<0.05)，提示GLP-1受體激動劑類藥物可能具有保護胰島功能、改善胰島素抵抗作用的類效應。

糖尿病患者胰島素抵抗產生多種炎性因子，加重內質網氧化應激，而抑制應激生成可通過減少血管內皮細胞凋亡延緩糖尿病腎病進展[14]。研究表明，利拉魯肽可以抑制細胞凋亡，改善腎臟內皮功能，減少糖尿病患者尿蛋白排泄率[15-16]。一般認為，UACR反映了早期糖尿病腎病內皮細胞受損、微血管病變的嚴重程度。本研究結果顯示，治療12周后，3組UACR水平均低于治療前(P<0.05)，推測GLP-1受體激動劑通過改善胰島素抵抗，減少氧化應激導致內皮受損，從而減少尿蛋白，保護腎臟功能。另外研究發現，血糖波動與尿蛋白增加密切相關[17]，而GLP-1受體激動劑度拉糖肽的血藥濃度穩定可以發揮更平穩的降糖作用。

TIR是葡萄糖濃度在不同指定范圍內的時間，與HbA1c具有一定相關性，且更能反映血糖控制的多維視角，近年來，以TIR為參數了解血糖波動對糖尿病并發癥風險評估重要價值的相關研究日益增多。本研究通過動態血糖監測系統監測3組患者24 h血糖波動曲線，計算血糖在3.9～10.0 mmol/L目標范圍內的TIR及MAGE。結果顯示，治療12周后3組TIR均高于治療前(P<0.05)，MAGE均低于治療前(P<0.05)，證實GLP-1受體激動劑能夠在有效降糖的同時減少血糖波動，其中度拉糖肽組較其他2組血糖TIR更高，MAGE波動更低，TIR與UACR呈負相關，說明血糖穩定是度拉糖肽減少早期糖尿病腎病微量蛋白尿的有利因素。

綜上所述，利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽均可有效降糖，升高TIR，保護胰島功能，減少尿微量白蛋白；度拉糖肽治療后TIR改善最明顯，提示具有更好地平穩降糖效果，減少血糖波動，從而延緩早期糖尿病腎病的發生發展；貝那魯肽有更強地控制餐后血糖、減輕體重，但胃腸道反應發生率高。