曲安奈德聯合鼠神經生長因子治療眶下壁骨折后眶下神經損傷

邱婉璐，王安安，李 悅，熊 超，余冬蓮，余進海，王耀華，廖洪斐

0引言

眼眶爆裂性骨折多因交通事故、暴力事件所致，易累及眶下壁。24%～94%的眶下壁骨折患者受傷后出現眶下神經(infraorbital nerve, ION)損傷[1]，可表現為下瞼、鼻翼、上唇及齒齦部位的感覺障礙。損傷的性質尚不明確，手術復位和固定是神經恢復的重要因素[2-4]，但研究表明部分患者術后仍會存在眶下神經支配區域的感覺異常[5-6]，發生率10%～50%[7-8]，不同程度影響患者生存質量，部分患者甚至出現臨床抑郁。神經損傷處局部瘢痕形成、微環境破壞是影響神經再生的重要因素[9]。曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)是長效糖皮質激素，最常用于治療增生性瘢痕[10]。鼠神經生長因子(mouse nerve growth factor，mNGF)是臨床上常用的外源性生長因子，具有調節神經元存活的微環境和營養神經元的功能。國內學者將曲安奈德或鼠神經生長因子局部作用于周圍神經損傷處，證實可有效促進神經損傷的修復[11-13]。然而，未有研究局部應用于眶下神經，本研究就局部應用曲安奈德聯合鼠神經生長因子治療眶下壁骨折后眶下神經損傷的臨床療效進行分析,現報告如下。

1對象和方法

1.1對象納入2020-04/2021-02南昌大學附屬眼科醫院接受眶下壁骨折整復術患者共43例43眼，隨機分為試驗組20例20眼、對照組23例23眼。其中試驗組術中將浸潤曲安奈德和鼠神經生長因子的明膠海綿放置于眶下神經損傷處；對照組23例23眼術中無特殊處理。入選標準：(1)累及眶下壁骨折且有手術指征的患者，即出現持續性復視、眼球內陷≥3mm、骨折缺損面積≥2mm2。(2)CT顯示眶下管或溝受累。排除標準：(1)對微型移位或是沒有移位的眼眶骨折；(2)無強烈手術意愿的患者；(3)嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者；(4)對側眼患有影響眼眶發育的疾病；(5)患者依從性差，無法按照要求完成試驗過程。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則。術前所有患者均了解手術目的和風險,并簽署手術知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療過程所有手術均由同一具備眼眶手術技巧的醫師完成。暴露術眼眶壁骨折處，鈍性剝開骨膜，清除碎骨片，松解及復位嵌頓的組織，松解受壓的眶下神經(圖1)。導航定位骨折邊緣，充分暴露眶壁骨折范圍，取適當大小的植入材料置于眶壁骨折處。試驗組將0.2mL藥物混合液(包含曲安奈德注射液4mg/0.1mL+鼠神經生長因子2μg/0.1mL)，注射至放置于眶下神經受損區域的1cm×1cm大小的明膠海綿上(圖2)。對照組術中無特殊處理,逐層縫合骨膜、眶隔。涂抗生素眼膏,加壓包扎。術后給予地塞米松10mg靜脈滴注，頭孢呋辛納注射液1.5g靜脈滴注，甘露醇250mL靜脈滴注治療3d。

圖1 暴露術眼眶壁骨折處,鈍性剝開骨膜，清除碎骨片，松解及復位嵌頓的組織，松解受壓的眶下神經。

圖2 曲安奈德注射液+鼠神經生長因子的混合液注射至放置于眶下神經受損區域的明膠海綿上。

1.2.2儀器測量(1)眼用測量規：0～20mm有效測量范圍。(2)Aesthesio精確觸覺感覺評估儀(Von Frey單絲或稱Semmes-Weinstein單絲)：觸覺測量套件是由20根尼龍纖維絲組成，主要用于評估皮膚的觸覺，它可提供0.008～300g的刺激力。(3)數顯推拉力計：(Handpi)HP-20(2N/2kg),最大負荷值20N，負荷分度值0.01N，示值誤差±1%。

1.2.3檢查方法對患者雙側下瞼區域進行眶下神經定量感覺測試，包括兩點定位、觸覺、痛覺檢測，先健側再行患側。

1.2.3.1兩點定位覺測試該測試使用眼用測量規進行評估，量規垂直于皮膚表面，量尺末端之間的距離以1mm的間距逐步增加，直到患者能夠識別兩個同時出現的接觸點(閾值距離)。

1.2.3.2觸覺測試不同粗細的Von Frey單絲對應不同的壓力克數值，單絲彎曲量與直徑呈正比，與長度呈反比。導絲應垂直于測試部位，直到患者能夠識別到觸覺。觸覺的皮膚壓力閾值以克/平方毫米記錄。

1.2.3.3痛覺測試應用數顯推拉力計進行痛覺檢查。測試頭垂直于測試部位，記錄患者感覺疼痛時壓力計的讀數。

以上檢查重復3次，取平均值，以糾正其偏差。通過比較患側和健側下瞼區的測試結果，結果以不對稱指數(asymmetry index, AI)表示。AI正常值為1，AI越大，表示損傷情況越重。

1.2.4術后隨訪術前、術后1wk，1、3、6mo重復進行眶下神經定量感覺測試及眼眶水平位+冠狀位CT平掃。兩組均收集上述測試結果，比較術前術后各檢查指標的變化情況及眼眶CT變化。

2結果

2.1一般資料比較試驗組男12例(60%),女8例(40%)，年齡10～55(平均35.1±17.3)歲，受傷時間9.57±10.1d。對照組男14例(61%),女9例(39%)，年齡14～54(平均40±14)歲，受傷時間7.29±4.8d。兩組性別、年齡、受傷時間比較，差異無統計學意義(P=0.82、0.57、0.60)。

2.2兩組患者術前術后兩點定位覺變化術前術后兩組患者兩點定位覺AI值比較，具有時間和組間差異，交互無差異(F時間=73.455，P時間<0.01；F組間=4.666，P組間=0.037；F交互=1.386，P交互=0.257)。兩組患者均在術后1wk兩點定位覺AI值升高，差異有統計學意義(均P<0.01)。術后1mo AI值下降(P試驗組>0.05，P對照組<0.01)，至術后6mo較治療前明顯改善，差異有統計學意義(均P<0.01)。

術前兩組間兩點定位覺差異無統計學意義(P=0.675)，術后1mo時試驗組患者兩點定位覺AI值明顯低于對照組，差異有統計學意義(t=-2.082,P=0.044)，見表1。

表1 兩組患者術前術后兩點定位覺變化

2.3兩組患者術前術后觸覺變化兩組患者術前術后觸覺改善，時間有差異(F時間=58.611，P時間<0.01)，而組間和交互無差異(F組間=1.788，P組間>0.05；F交互=1.180，P交互>0.05)。與術前相比，兩組患者觸覺在術后1wk后AI值升高，差異均有統計學意義(P<0.01)。術后1mo 兩組AI值開始下降(P試驗組>0.05，P對照組=0.022)，術后6mo時兩組較治療前明顯改善(均P<0.01)，但兩組間觸覺AI值比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術前術后觸覺變化

2.4兩組患者術前術后痛覺變化兩組患者術前術后痛覺AI值具有時間和組間差異(F時間=27.905，P時間<0.01；F組間=4.194，P組間=0.047)，而交互無差異(F交互=0.850，P交互=0.503)。兩組患者在術后1wk后AI值升高(P試驗組>0.05，P對照組<0.01)，術后1mo AI值下降(均P>0.05)，術后3、6mo較治療前明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。術后1mo時試驗組患者痛覺AI值低于對照組(t=-2.143，P=0.038),且術后3mo時試驗組患者痛覺AI值低于對照組(t=-2.118,P=0.04)，見表3。

表3 兩組患者術前術后痛覺變化

2.5兩組患者并發癥情況試驗組局部應用浸潤藥物的明膠海綿治療后無局部過敏及其他不良反應發生。隨訪期間兩組患者眼眶CT未提示炎癥及其他不良反應。

3討論

眶下壁骨折后眶下神經損傷的性質尚不清楚，可能涉及牽拉、壓迫、炎癥和神經纖維損傷[14]。根據Sunderland神經損傷分級，眶下壁骨折造成的眶下神經損傷多為傳導阻滯、軸突中斷、神經纖維中斷[15-16]。眶下神經損傷有一定的自限性，但有研究表明部分保守治療或者眶下壁骨折術后的患者仍會存在長期的眶下神經支配區域的感覺異常[17]。分析原因可能有：神經周圍組織水腫或出血導致眶下管內壓力升高，眶下神經受壓，引起傳導阻滯；碎骨片嚴重壓迫神經，對軸突直接損傷甚至導致神經纖維斷裂。

臨床上研究人員采用術中輔助技術或其他非手術治療促進眶下神經損傷恢復[18-22]，但目前效果仍有爭議。減少局部瘢痕形成、改善神經損傷處微環境是促進周圍神經恢復的重要因素，但因神經外膜及血-神經屏障的阻礙，到達神經損傷處的藥物濃度不高[23]。有學者在周圍神經損傷修復術中局部應用藥物或其它方法減少神經損傷處形成瘢痕來提高神經再生質量[24]。明膠海綿具有吸水性，在體內4～6wk內可被完全吸收，無細胞毒性，可用做藥物的載體。曲安奈德通過減輕炎癥早期的滲出、水腫，在炎癥后期抑制自由基損傷，降低毛細血管通透性，防止黏連及瘢痕的形成。周圍神經損傷后，外源性神經生長因子使損傷神經局部神經生長因子的活性增加，將對神經再生具有促進作用[25]。鼠神經生長因子通過作用于效應細胞的高親和力受體酪氨酸激酶(tyrosinekinase A, TrkA)和低親和力受體(p75)，不僅使損傷神經局部神經生長因子的活性增加，還調節神經元存活的微環境，保護神經元存活，促進髓鞘修復[26-27]。李立軍等[11]在一項前瞻性研究中，將浸潤鼠神經生長因子的明膠海綿包裹于斷裂神經吻合處周圍，患者神經功能得到不同程度恢復，試驗組總有效率為94%，高于對照組。Ma等[28]將浸潤地塞米松聯合鼠神經生長因子的明膠海綿局部應用于視神經損傷處，發現對視神經修復有促進作用。鑒于前人研究，本研究嘗試將浸潤曲安奈德聯合鼠神經生長因子的明膠海綿治療眶下神經損傷。

本文參考德國神經性疼痛研究[29]，對患者下瞼區域實施定量感覺測試,包括兩點定位覺、觸覺、痛覺。兩點定位覺間接評估大直徑(直徑5～12μm)、有髓鞘Aα感覺神經纖維的功能[30]；觸覺檢測反映中等直徑(直徑4～8μm)、有髓鞘Aβ感覺神經纖維的功能[31]；痛覺間接評估少髓鞘的Aδ纖維或小直徑(0.05～1.0μm)、無髓鞘的C纖維，以上檢測基本覆蓋眶下神經不同分支，客觀評估神經恢復的動態變化[32-34]。

本研究顯示，兩組患者治療后1wk各項定量感覺評估AI值較術前升高，感覺障礙癥狀加重，術后6mo均較治療前明顯改善。這與以往研究結果相似，表明眶下壁骨折整復術中的擾動可能會短期加重神經的損傷[35]。同時眶下壁整復術中清除壓迫眶下管、眶下溝的骨折碎片，進行了復位固定，對神經的恢復有幫助，神經損傷后峰值恢復時間為3～6mo。既往研究表明,手術后兩點定位覺恢復最慢,術后6mo并未完全痊愈[16]。本研究結果表明，試驗組患者術后1mo時兩點定位覺AI值明顯低于對照組，術后6mo時，兩組兩點定位覺恢復相當，但仍未恢復至正常水平。提示兩藥聯合組在改善兩點定位覺上，早期效果優于對照組，長期效果不顯著。這與Benoliel等[7]在神經損傷的動物實驗模型的結果一致，也證實了劉易斯理論，即當神經受壓時，纖維按其大小的順序受到影響，纖維越大，受影響的程度就越大。本研究中，兩組治療后6mo時觸覺評估較治療前明顯好轉，但兩組間觸覺AI值比較無統計學意義。同時我們發現在隨訪中大多患者表明患側雖與健側觸覺閾值相同，但觸覺敏感度明顯弱于健側。提示兩藥聯合組對于改善觸覺的效果與對照組相當，更精準的觸覺檢測方法有待進一步的探究。既往研究認為，手術對于改善Aδ和C類感覺神經功能的效果明顯[36]。本研究顯示，兩組患者術后3mo痛覺較術前明顯改善，試驗組患者術后1、3mo時痛覺AI值明顯低于對照組，但術后6mo時兩組痛覺相當。提示兩藥聯合對于改善痛覺的效果明顯優于對照組，結果提示眶下神經不同分支的恢復時間存在差異，痛覺相比于兩點定位覺、觸覺恢復更快。

由此可見，曲安奈德聯合鼠神經生長因子對于改善眶下神經部分感覺功能的早期效果明顯優于對照組，分析原因有曲安奈德為長效類皮質激素，起效時間為2～3wk。早期血-神經屏障遭到破壞，鼠神經生長因子通過神經間隙作用于神經損傷處。明膠海綿特有的纖維網狀結構，可延長局部藥物作用時間。兩藥聯合應用可以在早期糾正受損神經局部缺氧、水腫狀態，抑制自由基損傷、纖維組織增生和炎癥滲出，眶下管內壓降低，神經壓迫解除，從而減少瘢痕生成；對其微循環狀態進行改善，促進其再生及功能恢復。

本研究在隨訪過程中并未發現毒性作用或不良反應，但仍然需要更長期的隨訪觀察來確定其長期的安全性。存在的不足為未進行濃度及藥物分組，不同濃度效果可能存在差異，后續研究增加濃度分組及單獨藥物分組可能會更好地總結規律以及發現曲安奈德聯合鼠神經生長因子的長期效果。

綜上所述，本研究探索了浸潤曲安奈德聯合鼠神經生長因子的明膠海綿置于眶下壁骨折患者眶下神經損傷的修復作用，為臨床上研究曲安奈德及鼠神經生長因子促進眶下神經感覺恢復提供了新的依據。不同神經分支愈合時間不同，纖維越大，受外傷影響的可能性就越大。大多數患者眶下神經功能障礙會在6mo內恢復。與對照組患者相比，術中局部應用曲安奈德聯合鼠神經生長因子的患者眶下神經損傷早期內恢復良好，可改善患者生活質量。