色素失禁癥患兒33例的眼底表現(xiàn)及臨床分析

喬 靜，謝琳輝，羅瑜琳

0引言

色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)又稱Bloch-Sulzberger綜合征，是一種罕見的以皮膚損害為主并可伴有眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、牙齒等多系統(tǒng)異常的X染色體連鎖顯性遺傳性疾病[1-2]。IP所導致的神經(jīng)系統(tǒng)及眼部病變可威脅患兒的生命安全并嚴重影響患兒的生活質(zhì)量，但由于該病的發(fā)病率僅為0.2/100000～1/50000，人們對該疾病缺乏足夠認識，往往僅專注于患兒的皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，忽略了眼部病變的檢查及診治，導致部分患兒錯過最佳治療時機而致盲[3]。因此，為了提高對IP患兒眼底病變的認識，了解病變的臨床特點及發(fā)展趨勢，為臨床工作提供一定的依據(jù)，本研究回顧性分析在我院眼科就診的33例IP患兒的眼底情況，結(jié)果報道如下。

1對象和方法

1.1對象收集2014-01/2018-12在我院確診并于眼科就診的IP患兒33例。IP診斷標準參照1993年Landy和Donnai提出的IP診斷標準[4]，根據(jù)有無陽性家族史將患兒分為兩類：(1)有陽性家族史者臨床診斷標準：1)典型皮膚損害表現(xiàn)，包括色素沉著，原色素沉著部位皮膚相關瘢痕，皮膚條狀無毛發(fā)，禿發(fā)；2)牙齒異常；3)視網(wǎng)膜疾病；4)多次妊娠男胎流產(chǎn)。符合以上1條臨床診斷指標即可確診。(2)無陽性家族史者主要診斷標準：1)新生兒期典型的皮膚紅斑、水皰，水皰內(nèi)含嗜酸性粒細胞；2)典型軀干部線狀色素沉著；3)皮膚線狀萎縮或禿發(fā)。次要診斷標準：1)牙齒異常；2)禿發(fā)；3)指甲異常；4)視網(wǎng)膜病變。至少需要1條主要診斷標準及1條次要診斷標準方可確診。我院根據(jù)以上診斷標準，并結(jié)合基因檢測結(jié)果或皮膚病理活檢結(jié)果進行診斷，所有確診患兒至少滿足基因檢測或皮膚病理活檢中1項支持IP診斷。本研究符合湖南省兒童醫(yī)院臨床研究倫理學標準并獲得倫理委員會批準，與患兒監(jiān)護人均簽訂知情同意書。

1.2方法仔細詢問并記錄患兒母親孕產(chǎn)史、患兒家族史、出生史及個人史，檢查并記錄患兒全身發(fā)育情況，如皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、毛發(fā)、牙齒等。采用Retcam3系統(tǒng)對患兒進行眼底檢查并根據(jù)眼底結(jié)果建議其定期隨訪，眼底病變嚴重需要干預者根據(jù)眼底具體情況給予視網(wǎng)膜激光光凝治療、玻璃體腔注藥及玻璃體切除術治療。

1.2.1眼底病變分期標準目前對于IP相關性視網(wǎng)膜病變尚缺乏公認的分級標準，本研究參照趙培泉教授團隊推薦的分期標準[5]，將眼底病變分為5期：1期僅有視網(wǎng)膜色素上皮改變；2期為出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管異常，但不伴有新生血管；3期為伴有新生血管的視網(wǎng)膜病變或其他繼發(fā)于視網(wǎng)膜血管的病變，如視網(wǎng)膜滲出、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜增殖或玻璃體出血；4期為出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離(4a期：視網(wǎng)膜部分脫離；4b期：視網(wǎng)膜全部脫離)；5期為終末期，伴有嚴重的眼部并發(fā)癥，如眼球癆及繼發(fā)性青光眼。

1.2.2隨訪原則參照Holmstr?m等[6]和O’Doherty等[7]關于IP患兒眼底隨訪原則建議：對于確診的IP患兒盡早進行眼底篩查，若眼底完全正常者每月檢查1次持續(xù)至3月齡，然后每3mo檢查1次持續(xù)1a，接著每6mo檢查1次持續(xù)至3歲，3歲后眼底若無異常則可進行常規(guī)屈光眼保健隨訪；若首次眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常，建議盡早完善眼底血管熒光造影(fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)檢查明確視網(wǎng)膜缺血范圍，并根據(jù)視網(wǎng)膜病變分級及干預治療方法，在主治醫(yī)師的指導建議下定期隨訪。由于監(jiān)護人拒絕、擔心麻醉風險等，本研究納入患兒中僅有2例手術患兒行FFA檢查。本研究對所有納入患兒進行定期門診復查及電話隨診，隨訪時間為1a。

2結(jié)果

2.1患兒基本資料及全身情況本研究納入IP患兒33例，其中女31例，男2例，均為足月兒，母親有流產(chǎn)史者9例(27%)，患兒有IP家族史者2例(6%)，均在出生后1wk內(nèi)發(fā)病。根據(jù)患兒病史及臨床表現(xiàn)，參考基因檢測結(jié)果或皮膚病理活檢結(jié)果進行確診，確診后定期隨訪皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、毛發(fā)、牙齒，重點監(jiān)測眼部表現(xiàn)，隨訪過程中1例患兒因皮膚感染致敗血癥死亡，1例患兒因重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡(同時存在IP相關性視網(wǎng)膜病變)。納入患兒全身情況見表1，均伴有不同程度皮膚損害(圖1)，其次為眼部異常(其中玻璃體視網(wǎng)膜病變14例、角膜混濁者1例、白內(nèi)障1例、斜視2例)。

圖1 IP患兒的皮膚改變 軀干部可見線樣色素沉著。

表1 納入患兒全身情況及輔助檢查異常表現(xiàn)

2.2患兒初診及隨訪時眼部表現(xiàn)納入患兒33例初診年齡5d～23月齡，平均年齡3.38±5.02月齡，確診眼部異常者14例，其中男1例，女13例；單眼受累者5例，雙眼受累者9例；神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)者6例，毛發(fā)異常者7例，牙齒異常者4例。眼部異常表現(xiàn)包括角膜混濁1例1眼；白內(nèi)障1例1眼；外斜視2例2眼；視網(wǎng)膜病變14例23眼(圖2)，其中1期病變2眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素缺失或沉著)，2期病變12眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管迂曲、動靜脈吻合)，3期病變6眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、滲出，視網(wǎng)膜前膜、增殖性病變和玻璃體出血)，4期病變3眼(表現(xiàn)為視網(wǎng)膜部分脫離或全部脫離)。3例患兒有眼部手術指征，1例患兒家長拒絕手術在隨訪過程中因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重而死亡，1例患兒行右眼玻璃體切除+左眼FFA檢查聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術，1例患兒行右眼玻璃體切除聯(lián)合晶狀體切除+左眼FFA檢查聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術。其余11例患兒基本按要求定期隨訪，末次隨訪時1例患兒眼底檢查示IP相關性1期視網(wǎng)膜病變，其余患兒眼底病變消退。

圖2 IP相關性視網(wǎng)膜病變眼底照相 A：1期，視網(wǎng)膜散在色素沉著(黃箭頭)；B：2期，視網(wǎng)膜異常血管吻合(黃箭頭)；C：3期，視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜出血(黃箭頭)；D：4b期，視網(wǎng)膜全脫離。

3討論

由于皮膚損害是IP患兒的主要表現(xiàn)，往往在新生兒出生1wk內(nèi)出現(xiàn)病變[8]，易于被監(jiān)護人及醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)。但有文獻報道約35%～77%的IP患兒伴有眼部異常，主要表現(xiàn)為眼底病變，如視網(wǎng)膜色素異常、血管異常甚至玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離[5，9-10]。此外IP患兒出現(xiàn)角膜異常、斜視、白內(nèi)障、黃斑及視神經(jīng)受累在臨床上也均有報道[11-13]。不同研究報道的IP患兒眼部異常發(fā)生率各有不同，2013年我國學者報道IP患兒眼部異常的發(fā)生率僅24.2%[14]，低于國外報道的水平，而2019年趙培泉教授團隊報道IP患兒眼部異常的發(fā)生率高達77%[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪觀察的33例確診IP患兒中，眼部受累比例高達42%，且均存在眼底病變(14例23眼)。其次本研究納入的IP患兒雙眼不對稱受累者居多，也可表現(xiàn)為單眼受累。不同研究中IP患兒眼部異常陽性率的差別可能與回顧性偏倚和轉(zhuǎn)診偏倚有關，同時，我們認為這與近年來兒科、眼科醫(yī)師以及患兒家長對該病認識加深有關，也與目前小兒眼科篩查儀器及水平的進步有關。因此，對確診的IP患兒進行規(guī)范的篩查與隨訪至關重要。

近年來隨著對IP患兒眼底表現(xiàn)的臨床資料進行不斷積累和總結(jié)分析，對該病的發(fā)病機制、眼底特征及病程進展有了一定的認識。臨床中發(fā)現(xiàn)多數(shù)IP患兒的眼底病變可自行停止在疾病的任一階段，遺留視網(wǎng)膜色素改變、血管病變等，少數(shù)患兒的眼底病變會不斷進展加重，甚至出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼球萎縮[2，15-17]。根據(jù)趙培泉教授團隊推薦的IP相關視網(wǎng)膜病變分期標準，本研究中初診時患兒視網(wǎng)膜病變分級以輕度(1期和2期)為主(14/23，61%)，隨訪過程中多數(shù)病變較穩(wěn)定，僅2例進展型病例隨訪期間眼底病變發(fā)生進展，其FFA提示視網(wǎng)膜新生血管形成，發(fā)生玻璃體出血，均伴有嚴重的癲癇病。IP為多系統(tǒng)疾病，據(jù)報道30%患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)病變[3]，多表現(xiàn)為驚厥、運動麻痹、抽搐及運動、語言、智力發(fā)育落后等，也是IP患兒的首位致死原因[18-19]。本研究中，14例IP相關性視網(wǎng)膜病變患兒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者6例，同時我們發(fā)現(xiàn)IP相關性視網(wǎng)膜病變患兒中神經(jīng)系統(tǒng)受累者居多，這與Landy等[4]研究結(jié)果相一致，提示對于存在神經(jīng)系統(tǒng)受累的IP患兒應格外重視眼底檢查。

由于缺乏對新生兒及嬰兒眼底血管熒光造影檢查的設備以及手持式光學相干斷層掃描儀器，本研究僅對患兒進行眼底彩色照相檢查，未進一步評估患兒視網(wǎng)膜血管及細微結(jié)構(gòu)的改變。由于IP相對罕見，本研究具有納入病例數(shù)較少、臨床治療方案欠統(tǒng)一等局限性，未來我們將繼續(xù)隨訪這些患兒，評估IP及相關眼底病變是否會影響遠期視網(wǎng)膜發(fā)育及屈光狀態(tài)，為臨床上認識及診斷處理該類疾病提供一定的參考依據(jù)。