口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結膜炎療效的Meta分析

李曉莊，殷文靜，范其佩，劉 鳳，吳俊姬

0引言

過敏性結膜炎是結膜對過敏原刺激產(chǎn)生超敏反應所引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應為主[1]。研究表明過敏性結膜炎好發(fā)于中青年患者，其中12～55歲患者發(fā)病率為85.6%[2]，而我國根據(jù)發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的不同，將過敏性結膜炎分為5種亞型，其中最常見的是常年性過敏性結膜炎和季節(jié)性過敏性結膜炎，兩者均以結膜充血、水腫為主，一般無結膜乳頭。季節(jié)性過敏性結膜炎除了具有常見的過敏癥狀、體征外，常好發(fā)于某個季節(jié)，其中眼癢是最主要的主訴。常年性過敏性結膜炎致敏原以塵螨為主，缺乏特異性臨床表現(xiàn)。目前，對于過敏性結膜炎主要通過藥物治療，包括抗組胺藥物，如氯雷他定、依美斯?。环蚀蠹毎€(wěn)定劑以及糖皮質(zhì)激素類藥物；氯雷他定屬于第二代抗組胺藥物，研究表明單用氯雷他定治療過敏性結膜炎會引起眼表損傷[3]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬于非甾體抗炎藥，可有效緩解與急性季節(jié)性過敏性結膜炎相關的眼部體征和癥狀，且臨床療效與糖皮質(zhì)激素相當[4-5]，但我國學者認為非甾體抗炎藥適用于部分輕度的季節(jié)性過敏性結膜炎，對于急性過敏性結膜炎療效有限[1]。目前我國學者對氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結膜炎研究逐漸增多，但仍缺乏大樣本研究，本研究旨在通過Meta分析系統(tǒng)評價口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結膜炎的臨床療效與安全性。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1英文文獻檢索計算機檢索Embase、Cochrane library、Pubmed，檢索策略為主題詞聯(lián)合自由詞；氯雷他定主題詞為“Loratadine”；雙氯芬酸鈉主題詞為“Diclofenac”；過敏性結膜炎主題詞為“Conjunctivitis, allergic”。檢索時間為建庫至2021-07。

1.1.2中文文獻檢索計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)，檢索策略：“氯雷他定”“雙氯芬酸鈉”“過敏性結膜炎”。檢索時間為建庫至2021-07。

1.1.3納入標準(1)研究類型為臨床隨機對照，過敏性結膜炎的診斷符合中華醫(yī)學會眼科學分會對于過敏性結膜炎的診斷與鑒別診斷；(2)研究對象年齡、性別等無顯著性差異；(3)無其他眼科疾病；(4)對兩種藥物不存在過敏或有過敏史；(5)試驗組給予口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療，對照組給予口服氯雷他定。

1.1.4排除標準(1)動物實驗；(2)臨床個案報道；(3)文獻綜述；(4)重復文獻；(5)非隨機對照試驗。

1.2方法由兩名研究者獨自進行文獻資料數(shù)據(jù)提取，納入內(nèi)容包括試驗第一作者、研究年份、試驗組給予口服氯雷他定(每日一次，10mg/次)聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液(每天3～4次)，對照組給予口服氯雷他定(每日一次，10mg/次)治療。結局指標包括：治療總有效率、不良反應發(fā)生率、過敏性結膜炎臨床癥狀評分。臨床療效[6]：治愈：眼部過敏癥狀消失，如流淚、燒灼感)；顯效：以臨床癥狀基本消失,癥狀積分與治療前相比減少≥75%;有效：以癥狀積分較治療前減少≥50%且<75%;以癥狀積分較治療前減少<50%或者沒有減少反而增加為無效。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù)+顯效例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%；不良反應發(fā)生率=不良反應例數(shù)/各組病例總數(shù)×100%。臨床癥狀包括眼癢、異物感、燒灼感、結膜充血水腫、結膜乳頭或濾泡增生、分泌物，每項按照無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀分別記0、1、2、3分。提取結束后相互核對，如有不同，交予第三研究者進行核對。

采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究的方法學質(zhì)量進行偏倚風險評估。評價內(nèi)容包括：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者施盲；(4)研究結局盲法評價；(5)結局數(shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性報告研究結果；(7)其他偏倚。每個條目包括“低風險”“未知風險”以及“高風險”。

統(tǒng)計學分析：采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)作為效應值指標，根據(jù)文獻描述的療效評價標準，將治愈和有效合并為“有效”。連續(xù)變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應值指標，均給出95%置信區(qū)間(95%CI)和P值。采用P值和I2定量展示研究之間的異質(zhì)性，如P>0.05或I2<50%，表明研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應模型(FE)；若P<0.05或I2≥50%認為有異質(zhì)性，則采用隨機效應模型(RE)。對于發(fā)表偏倚采用stata 12軟件中心Egger檢驗進行評價，若P<0.05則提示存在發(fā)表偏倚，同時采用剪補法對發(fā)表偏倚進行分析。

2結果

2.1納入文獻的研究情況通過以上檢索策略，共檢索文獻213篇文獻，其中英文文獻160篇，中文53篇，通過閱讀文獻標題、摘要，排除重復文獻、動物實驗研究、文獻綜述等不符合納入標準的研究，獲得21篇文獻。經(jīng)閱讀全文后，排除2篇對照組非氯雷他定，最終納入符合標準文獻19篇。文獻篩選流程見圖1。19篇文獻均來自于國內(nèi)單中心研究試驗，均為中文文獻，共納入病例1 931例2 044眼。納入文獻[6-24]的基本特征見表1；所有試驗均未提及對研究者或試驗者進行分配隱藏，且無隨訪時間。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的偏倚風險評估采用Cochrane風險偏倚評估工具將納入研究進行偏倚風險評估。8篇[7-8，10，13，16，18，20，23]分組為“隨機”，均評價為“未知風險”，3篇[6，12，14]隨機方法為自選方案、治療措施以及入院時間，評價為“高風險”，8篇[9，11，15，17，19，21-22，24]說明隨機方式，如隨機數(shù)字表、抽簽法、信封隨機分組，評價為“低風險”；所有文獻均未提及隱藏分組，但本研究者認為只要是隨機分組，研究者和受試者無法預測分組結果，故16篇隨機分組研究評價為“低風險”；其余3篇[6，12，14]錯誤的分組方式研究者和受試者可能預測分組結果，故評價為“高風險”；所有文獻均未提及對研究者和受試者施盲，故評價為“未知風險”；所有研究均未提及隨訪，但結局無缺失數(shù)據(jù)，故結局數(shù)據(jù)完整性評價為“低風險”；所有研究均報道了預先設計的測量指標，評價為“低風險”；目前入選的所有研究均來自于國內(nèi)治療，所以語言偏倚將無法避免，故其他偏倚均為“高風險”。

2.3Meta分析結果

2.3.1兩組患者臨床療效的Meta分析17篇[6-10，12-17，19-24]文獻報道了治療總有效率。異質(zhì)性分析結果提示各研究間的無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型，結果提示兩組患者臨床療效差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.43，95%CI：3.26～6.03，P<0.00001)，說明口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結膜炎的臨床療效優(yōu)于單用氯雷他定(圖3)。

圖3 兩組患者臨床療效的Meta分析。

2.3.2兩組患者安全性的Meta分析13篇[7-12，15-19，22，24]文獻報道了不同分組之間的不良反應發(fā)生率，但其中一篇[12]未發(fā)生不良反應。異質(zhì)性分析結果提示各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.19，I2=26%)，采用固定效應模型，結果提示兩組患者安全性差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.32，95%CI：0.2～0.52，P<0.00001)，分析結果提示口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液的不良反應發(fā)生率要低于單用氯雷他定(圖4)。

圖4 兩組患者安全性的Meta分析。

2.3.3口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對過敏性結膜炎臨床癥狀Meta分析本研究分別對過敏性結膜炎患者眼癢、分泌物臨床癥狀進行Meta分析，眼癢、分泌物臨床癥狀異質(zhì)性分析結果提示均存在重度異質(zhì)性(I2=79%，98%)。選用隨機效應模式進行效應值合并后，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=-0.36，95%CI：-0.39～-0.33，Z=23.24，P<0.00001；MD=-0.24，95%CI：-0.31～-0.18，Z=7.2，P<0.00001)；說明口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液可以有效降低過敏性結膜炎患者臨床癥狀評分。

由于納入文獻的異質(zhì)性較高，為了考察異質(zhì)性的來源，對所納入文獻進行亞組分析。在納入的所有文獻研究中，有些研究對臨床癥狀進行了治療前評分，有些只進行治療后的評分，故對眼癢和分泌物臨床癥狀評分的不同評價方式進行亞組分析，見圖5。臨床癥狀評分不同評價方式可能是高異質(zhì)性的主要來源，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)，進一步提示不同評價方式影響臨床癥狀之間的相關性。

圖5 不同評價方式進行亞組分析 A:眼癢亞組;B:分泌物亞組。

2.3.4兩組患者治療后臨床癥狀評分的描述性分析19項研究中，9項研究[6-8，11，14，16，20，22-23]報道了不用分組對過敏性結膜炎患者異物感療效比較，結果提示聯(lián)合組異物感評分要顯著低于單用氯雷他定組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。10項研究[7-9，11，13-14，16-17，20，22]報道了不同組別過敏性結膜炎患者的結膜充血水腫評分，聯(lián)合組評分顯著低于單用氯雷他定組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在眼結膜乳頭或濾泡增生方面，有6篇研究[7-8，11，13，16，20]進行了比較，研究表明聯(lián)合組可顯著降低眼結膜乳頭或濾泡增生，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4發(fā)表偏倚采用Stata12軟件中的Egger檢驗對總有效率和不良反應發(fā)生率進行發(fā)表偏倚評價，不良反應發(fā)生率不存在發(fā)表偏倚(95%CI：-4.86～0.65，P=0.121)，見圖6?？傆行侍崾敬嬖诎l(fā)表偏倚(95%CI：1.24～2.79，P<0.01)，見圖7。運用剪補法增補虛擬文獻評估發(fā)表偏倚對Meta分析結果的影響，對于總有效率剪補前的固定效應模型所得的OR=1.41,95%CI：1.09～1.72，P<0.01，運用剪補法修正后得到OR=1.22,95%CI：0.93～1.51，P<0.01，剪補前后95%CI均有統(tǒng)計學差異，結果穩(wěn)定，共補充了6篇文獻。

圖6 不良反應發(fā)生率的Egger檢驗。

圖7 總有效率的Egger檢驗。

3討論

眼部過敏是眼科臨床中最常見的眼部疾病之一，過敏性結膜炎主要是IgE介導的超敏反應，目前我國將過敏性結膜炎分為5種亞型，其中最常見的是常年性過敏性結膜炎和季節(jié)性過敏性結膜炎[1]。我國學者對過敏性結膜炎的流行病學研究較少，但有研究報道，過敏性結膜炎好發(fā)于中青年患者[2]。

圖2 納入研究的偏倚風險評估 A:偏倚風險圖；B:偏倚風險條形圖。

過敏性結膜炎主要的藥物治療包括抗組胺藥物，如氯雷他定、依美斯??；肥大細胞穩(wěn)定劑；糖皮質(zhì)激素類藥物以及非甾體抗炎藥物[25]。局部抗組胺藥物競爭性阻斷組胺受體，緩解瘙癢和紅腫，但只能持續(xù)很短時間[26]，且抗組胺藥物不會影響其他促炎介質(zhì)，如前列腺素和白三烯等。氯雷他定屬于第二代抗組胺藥物，第二代抗組胺藥物研究表明單用氯雷他定治療過敏性結膜炎會引起眼表損傷[3]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬于非甾體抗炎藥，它主要通過抑制環(huán)氧合酶來抑制花生四烯酸的代謝，從而減少前列腺素的合成和血小板的生成，以及在一定程度上抑制脂氧酶而減少白三烯、緩激肽等產(chǎn)物的生成。研究表明可有效緩解與急性季節(jié)性過敏性結膜炎相關的眼部體征和癥狀，且臨床療效與糖皮質(zhì)激素相當[4-5]，但我國學者認為非甾體抗炎藥適用于部分輕度的季節(jié)性過敏性結膜炎，對于急性過敏性結膜炎療效有限[1]。同時目前我國學者對口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結膜炎研究逐漸增多，但仍缺乏大樣本研究?；诖?，本研究旨在通過Meta分析系統(tǒng)評價口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉對過敏性結膜炎的臨床療效與安全性，為過敏性結膜炎的治療提供新的循證依據(jù)。

就目前來說，本研究首次采用Meta分析方法對口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對治療過敏性結膜炎的臨床療效和安全性進行了系統(tǒng)評價。在臨床療效方面，口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液組優(yōu)于單用氯雷他定組(OR=4.43，95%CI：3.26～6.03，P<0.00001)，在安全性方面，口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液組不良反應發(fā)生率低于單用氯雷他定組(OR=0.32，95%CI：0.2～0.52，P<0.00001)。雖然臨床療效方面存在發(fā)表偏倚，但通過剪補法[27]校正了發(fā)表的偏倚，校正前后差異均具有統(tǒng)計學意義，提示臨床療效結果穩(wěn)定。故本Meta分析結果表明在口服氯雷他定的基礎上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液，對于治療過敏性結膜炎有一定臨床優(yōu)勢。

過敏性結膜炎臨床表現(xiàn)和體征為流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感、結膜充血、水腫、結膜乳頭或濾泡增生、眼瞼水腫、分泌物等，根據(jù)我國過敏性結膜炎專家共識，過敏性結膜炎的典型癥狀為眼癢、異物感及分泌物增多；結膜充血水腫是過敏性結膜炎最常見體征，結膜乳頭是過敏性結膜炎的特征性表現(xiàn)[1]，故本研究僅對上述過敏性結膜炎的臨床癥狀如眼癢和分泌物進行Meta分析，其他臨床癥狀進行描述性分析。Meta分析結果顯示，在口服氯雷他定基礎上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液在改善異物感(MD=-0.36，95%CI：-0.39～-0.33，Z=23.24，P<0.00001)，分泌物(MD=-0.24，95%CI：-0.31～-0.18，Z=7.2，P<0.00001)方面優(yōu)于單用氯雷他定。

由于其他臨床癥狀異質(zhì)性較高，且無法對異質(zhì)性進行合理化解釋，為保證本Meta分析的可靠性，故僅對結膜充血水腫、結膜乳頭或濾泡增生、異物感進行一般的統(tǒng)計描述[28]。19篇研究中，所有對過敏性結膜炎患者結膜充血水腫、結膜乳頭或濾泡增生、異物感的研究中均表明，在口服氯雷他定的基礎上聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液可顯著降低患者上述癥狀，結膜乳頭、濾泡增生評分均小于單用氯雷他定治療，如田歌等[11]研究聯(lián)合給藥結膜乳頭/濾泡增生評分由治療前的2.18±0.42分降低至1.26±0.41分。

本Meta分析研究仍存在一定局限性，主要有：(1)以上納入的19篇文獻均為我國學者進行的單中心臨床隨機試驗，存在一定的語言偏倚；所有的試驗研究均未提及分配方案的隱藏以及是否實施雙盲。(2)所有過敏性結膜炎患者并沒有進行明確分型，仍需要進一步研究該治療方案對過敏性結膜炎不同亞型的臨床療效。(3)雖然所有研究均為口服氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液，但雙氯芬酸鈉滴眼液給藥頻次不盡相同，需要進一步研究證明給藥頻次對過敏性結膜炎患者的臨床療效。

綜上所述，在口服氯雷他定的基礎上，聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液對于治療過敏性結膜炎具有一定臨床療效，可改善患者眼癢、異物感、分泌物及結膜充血水腫等臨床癥狀，且不良反應發(fā)生率較低，可為今后過敏性結膜炎的藥物治療提供一定循證依據(jù)，但由于納入的研究證據(jù)強度較低，未來需要更多的多中心、隨機雙盲臨床試驗，從而提高證據(jù)強度。