曲伏前列素與噻嗎洛爾治療原發性開角型青光眼療效的Meta分析

許莞菁，倪淑華，趙 軍，張娟美，趙 爽，鄭凌方，付藝璇

0引言

青光眼是全球范圍內造成不可逆性失明的首要原因。據估計到2040年全球青光眼患者的數量將增加到1.118億人[1]，其中中國青光眼的發病率約為2%，特別是45歲以上人群高達3%[2]。原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是最常見的青光眼類型，雖然東亞人群的POAG患病率較其他人群偏低，但由于人口基數大，全球近一半的POAG病例出現在亞洲，且發病率呈逐年上升趨勢[3]。POAG發病隱匿，通常發展到晚期才能被發現，而導致視網膜神經節細胞死亡、視野缺損和進行性視神經萎縮。

POAG的首要危險因素是病理性眼壓增高。小梁網系統房水引流障礙是導致POAG眼壓升高的主要原因，控制眼壓為其主流治療方式[4-5]。常用的降眼壓藥物有前列腺素衍生物、β-腎上腺能受體阻滯劑、擬副交感神經藥、腎上腺能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、高滲劑等。前列腺素衍生物降低眼壓的效果最好，其次是β-腎上腺能受體阻滯劑[6]。曲伏前列素和噻嗎洛爾分別是前列腺素衍生物和β-腎上腺能受體阻滯劑中的代表藥物。二者的作用機制不同。其中前者通過增加房水經葡萄膜鞏膜外流通道排出降低眼壓，與拉坦前列腺素在降低眼壓方面效果相似，副作用主要有結膜充血、虹膜色素增加、睫毛增長、眼周皮膚色素沉著等[7]。后者通過抑制房水生成降低眼壓，臨床應用較久，但其長期應用后降壓效果衰減，且對心臟病變、支氣管哮喘者忌用。

以往研究顯示，0.004%曲伏前列素的降壓效果優于0.5%噻嗎洛爾，而0.5%噻嗎洛爾的不良反應發生率低于0.004%曲伏前列素，0.004%曲伏前列素引起結膜充血、虹膜色素沉著和睫毛改變的比例高于0.5%噻嗎洛爾[8]。而本研究首次通過比較POAG患者經曲伏前列素和噻嗎洛爾治療前后視網膜中央動脈(central retinal artery,CRA)和睫狀后短動脈(posterior ciliary artery,PCA)的收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity,PSV)、舒張末期血流速度(end diastolic velocity,EDV)及血管阻力指數(resistance index,RI)、散光度、血液與房水中的細胞因子變化，旨在利用Meta分析方法，系統評價曲伏前列素與噻嗎洛爾對POAG血流動力學、散光度及細胞因子水平的影響，以期為臨床應用提供證據。

1資料和方法

1.1資料由2名研究者用計算機獨立檢索PubMed，EMbase，Cochrane Library，Web of Science，中國期刊全文數據庫(CNKI)，中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，維普數據庫及萬方數據庫2015-01-01/2020-12-31收錄的有關曲伏前列素與噻嗎洛爾治療POAG的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)和回顧性隊列研究。中文檢索詞為“曲伏前列腺素”“曲伏前列素”“噻嗎洛爾”“馬來酸噻嗎洛爾”“原發性開角型青光眼”“開角型青光眼”；英文檢索詞為“travoprost”“timolol”“timolol maleate”“open angle glaucoma”“Glaucoma,Open-Angle”。

1.1.1納入標準(1)研究類型：比較曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液治療POAG的RCTs和回顧性隊列研究。(2)研究對象：年齡>18歲的中國POAG患者，未經治療或入選前已停藥1mo以上。(3)干預措施：試驗組采用曲伏前列素滴眼液治療，對照組采用噻嗎洛爾滴眼液治療。(4)觀察指標至少包含下列中的一項：CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血漿內皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血清基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、房水基質金屬蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)、血清TIMP-2。

1.1.2排除標準(1)納入的患者對試驗藥物過敏或無法耐受、合并其他眼科疾病、合并嚴重心肝腎等臟器病變或功能異常、處于妊娠期或哺乳期等。(2)未設置對照組的試驗。(3)無法獲取完整原始數據或重復發表的文獻。

1.2方法由2名評價者通過Excel表格獨立對符合納入與排除標準的文獻進行數據提取，記錄基本資料，如試驗組與對照組的人數、干預措施、療程、結局指標等，必要時聯系文獻作者核實數據的準確性，而后交叉核對，如遇差異則通過協商或和第3名評價者討論解決。采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具對納入的RCTs進行質量評價，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價標準對納入的回顧性隊列研究進行偏倚風險評價。

統計學方法：采用RevMan 5.4軟件對數據進行統計分析。對連續型變量采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)作為效應量，對二分類變量采用比值比(risk ratio,OR)作為效應量。兩者均以95%置信區間(95%CI)表示效應量的離散程度，P<0.05表示差異具有統計學意義。采用I2對異質性進行定量分析，如果研究間無統計學異質性(P≥0.10，I2<50%)，則選擇固定效應模型進行Meta分析，如果存在統計學異質性(P<0.10，I2≥50%)，可采用隨機效應模型進行Meta分析，分析異質性產生的原因。本研究的觀察指標主要提取各組資料的均數和標準差，計算治療前后的變化量進行綜合，均數變化量=治療后均數-治療前均數，標準差變化量=(治療前標準差2+治療后標準差2-治療前標準差×治療后標準差)^(1/2)。合并效應量用WMD表示。敏感性分析采用逐一剔除文獻后重新分析的方法。采用Stata 15.1進行Egger檢驗以判斷文獻的發表偏倚。

2結果

2.1納入文獻的研究情況按照檢索策略初檢出英文及中文文獻1 375篇，通過閱讀標題、摘要及全文，排除不符合納入標準、重復報道、試驗藥物與其他藥物聯用或不含結局觀察指標等的文獻，最終納入8項RCTs[2,9-15]和4項回顧性隊列研究[16-19]。篩選文獻的流程見圖1。收集的POAG患者共計1 192例。所有文獻中使用曲伏前列素滴眼液者594例，使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液者598例。納入的12篇文獻全部來自于中國；納入研究患者的年齡為20～79歲；男性患者659例(55.29%)，女性患者533例(44.71%)；有4項研究試驗組用曲伏前列素滴眼液，每日早晚各滴眼1次(約8∶00，20∶00)，每次1滴；另外8項研究試驗組則用曲伏前列素滴眼液，每晚滴眼1次(約20∶00)，每次1滴；所有研究對照組用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，每日早晚各滴眼1次(約8∶00，20∶00)，每次1滴；受試者隨訪時間為4～12wk。納入文獻的基本情況見表1。每項研究試驗組與對照組研究對象的年齡、性別構成比及治療前的各項觀察指標等相比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入文獻的質量評價結果共納入RCTs文獻8篇，采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具對納入的RCTs進行質量評價。其中7篇RCTs采用了正確的隨機方法，評價為“低風險”，其余1篇RCT僅描述隨機；8篇RCTs均未報道分配隱藏；其中1篇RCT報道了對受試者和研究人員實施盲法，評價為“低風險”，其余1篇RCT報道了對受試者實施單盲，而另外6篇未報道;8篇RCTs均無數據不完整或選擇性報告；其中2篇RCTs因曲伏前列素滴眼液給藥頻次與其他研究不同故其他偏倚來源評價為“高風險”(圖2)。共納入回顧性隊列研究4篇，采用NOS評價標準對納入的回顧性隊列研究進行偏倚風險評價。質量評價表顯示文獻有2篇得分為8分，其余2篇得分為7分、6分(表2)。

表2 回顧性隊列研究文獻質量風險評估表 分

圖2 RCTs文獻質量風險評估圖(單個文獻)。

2.3Meta分析結果

2.3.1血流動力學Meta分析結果

2.3.1.1CRA的PSV和EDV及RI的Meta分析結果共6篇文獻提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液提高患者CRA的PSV及EDV的效果比較，各研究間異質性檢驗結果分別為(P=0.49,I2=0%；P=0.19,I2=32%),采用固定效應模型分析結果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高CRA的PSV及EDV(WMD=2.40,95CI：2.12～2.68,P<0.00001;WMD=0.81，95%CI：0.70～0.91,P<0.00001)，見圖3、4。共6篇文獻提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患者CRA的RI效果比較，各研究間異質性檢驗結果為(P<0.0001,I2=83%),故采用隨機效應模型分析結果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低CRA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.10～-0.04,P<0.00001)，見圖5。逐一剔除每篇文獻后進行敏感性分析(表3)，結果提示王佳等[18](2017年)為異質性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結果進行合并量分析，發現異質性明顯降低(P=0.38,I2=5%)，且兩組間的差異仍有統計學意義(WMD=-0.06,95%CI：-0.07～-0.04,P<0.00001)，與之前結果相同。

圖3 兩種滴眼液對CRA的PSV影響比較的Meta分析(以例數統計)。

圖4 兩種滴眼液對CRA的EDV影響比較的Meta分析(以例數統計)。

圖5 兩種滴眼液對CRA的RI影響比較的Meta分析(以例數統計)。

表3 兩種滴眼液降低患者CRA的RI效果的敏感性分析

2.3.1.2PCA的PSV和EDV及RI的Meta分析結果共4篇文獻提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液提高患者PCA的PSV及EDV的效果比較，各研究間異質性檢驗結果分別為(P=0.51,I2=0%；P=0.17,I2=40%),采用固定效應模型分析結果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高PCA的PSV及EDV(WMD=3.76,95%CI：3.30～4.22,P<0.00001;WMD=0.90，95%CI：0.72～1.09,P<0.00001)，見圖6、7。共4篇文獻提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患者PCA的RI效果比較，各研究間異質性檢驗結果為(P=0.13,I2=46%)，采用固定效應模型分析結果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低PCA的RI(WMD=-0.07,95%CI：-0.08～-0.05,P<0.00001)，見圖8。逐一剔除每篇文獻后進行敏感性分析，發現與原來的結果相同，顯示本評價結果較穩定。

圖6 兩種滴眼液對PCA的PSV影響比較的Meta分析(以例數統計)。

圖7 兩種滴眼液對PCA的EDV影響比較的Meta分析(以例數統計)。

圖8 兩種滴眼液對PCA的RI影響比較的Meta分析(以例數統計)。

2.3.2散光度的Meta分析結果共6篇文獻提供了曲伏前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液降低患眼散光度效果的比較，各研究間異質性檢驗結果為(P=0.03,I2=60%)，故采用隨機效應模型分析結果顯示，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低散光度(WMD=-1.34,95%CI：-1.62～-1.06,P<0.00001)，見圖9。逐一剔除每篇文獻后進行敏感性分析(表4)，結果提示何益菊等[13](2019年)為異質性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結果進行合并量分析，發現異質性明顯降低(P=0.91,I2=0%)，且兩組間的差異仍有統計學意義(WMD=-1.50,95%CI：-1.68～-1.32,P<0.00001)，與之前結果相同。

表4 兩種滴眼液降低患眼散光度的敏感性分析

圖9 兩種滴眼液降低散光度效果比較的Meta分析(以眼數統計)。

2.3.3細胞因子水平的Meta分析結果曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1、血清MMP，而對房水TIMP-2、血清TIMP-2的影響差異無統計學意義(表5)。

表5 兩種滴眼液細胞因子水平的Meta分析

2.3.4發表偏倚分析發表偏倚采用Egger檢驗，對納入文獻3篇及以上的合并結果分別進行檢驗，設置P<0.05為有統計學意義，認為存在發表偏倚。其結果顯示CRA的PSV(P=0.568)、EDV(P=0.121)和RI(P=0.576)以及PCA的PSV(P=0.944)、EDV(P=0.118)和RI(P=0.299)以及散光度(P=0.301)以及血漿ET-1(P=0.456)存在發表偏倚的可能性較小。

3討論

POAG的發病率隨年齡增長而增加，且女性高于男性。治療方法主要包括降低眼壓和視神經保護性治療。眼壓是相對容易控制的危險因素，目前臨床上對POAG的治療主要是通過藥物或手術方式降低眼壓。前列腺素衍生物通過增加房水經葡萄膜鞏膜途徑流出來控制眼壓，這種降低眼壓的方式最有利于維持房水正常的生理功能。有研究表明，前列腺素衍生物在降眼壓方面比其他單一藥物更有效，而與其他藥物聯合使用在降眼壓方面的效果與單獨使用前列腺素衍生物相似，但前列腺素衍生物引起結膜充血的風險在所有單一療法中最高。對于嚴重充血的患者，β-腎上腺能受體阻滯劑相對來說是更好的選擇，盡管其長期控制眼壓的效果并不理想，存在“長期漂移”現象，這可能是由于連續阻斷導致β-腎上腺能受體的數量和親和力改變，考慮到β-腎上腺能受體阻滯劑對心血管和呼吸系統的影響，不推薦心臟病或哮喘病患者使用[20-22]。

曲伏前列素作為新型前列腺素衍生物，是一種人工合成的前列腺素F2α類似物，該藥物屬于異丙酯前體藥，結膜囊給藥后可快速被角膜酯酶水解為游離型曲伏前列素酸鹽，結合并激活位于睫狀肌和小梁網的前列腺素FP受體，松弛睫狀肌肌肉，引起肌間多種細胞外基質降解，從而提高葡萄膜鞏膜途徑的房水外流速度，一次用藥可維持1d，夜間眼壓穩定，長期用藥安全性好。β-腎上腺能受體阻滯劑噻嗎洛爾則通過抑制房水生成來降低眼壓，因房水流量遵循晝夜節律，夜間流量低，故噻嗎洛爾在夜間效果較差，需早晚兩次給藥，不利于提高患者的依從性[23-24]。

除了眼壓增高外，POAG的發病還與眼周血管血流動力差、視神經缺氧缺血、房水外引流途徑阻力增大、小梁網細胞代謝異常等因素有關。故本研究以CRA和PCA的PSV、EDV及RI、散光度、血漿ET-1、血清MMP、房水TIMP-2、血清TIMP-2作為觀察指標，系統評價曲伏前列素與噻嗎洛爾在中國成人POAG治療中對血流動力學、散光度及細胞因子的影響。

近幾年降眼壓藥物對血流動力學的影響已成為POAG研究的重點，彩色多普勒超聲技術為青光眼患者提供了一種可重復、動態直觀、無創性的血流動力學指標檢測方法[25]。從彩超中可以觀察到POAG患者的眼部RI增大，視神經動脈血供減少。由于CRA和PCA為視乳頭供血，若血供量減少，視神經的視乳頭篩板區易受損，因此改善視神經供血量具有重要意義。本研究顯示：剔除異質性較大的研究后，曲伏前列素較噻嗎洛爾更能提高CRA和PCA的PSV、EDV以及降低CRA和PCA的RI。說明曲伏前列素滴眼液可有效改善POAG患者的血流動力學指標。這可能是由于曲伏前列素增加葡萄膜鞏膜的房水外流，可降解睫狀肌細胞外基質和松弛睫狀肌，從而增加睫狀肌肌束的間隙，減小脈絡膜上腔阻力，具有改善眼部循環的作用，而噻嗎洛爾改善眼部循環的作用較差[14]。王佳[18]研究中試驗組曲伏前列素的給藥次數為一日2次，而其他研究給藥次數為一日1次，這可能是其在降低CRA的RI分析中成為異質性主要來源的原因。

散光的度數和軸向決定著散光對視力的影響程度。散光度越低對視力的影響也越小。Meta分析結果提示：剔除異質性較大的研究后，曲伏前列素降低散光度的作用較噻嗎洛爾更優。說明曲伏前列素更有利于POAG患者的視力恢復。兩種滴眼液降低散光度的原理尚無統一說法，可能與其降眼壓作用相關，眼壓升高可導致角膜水腫，致使角膜擴張和前突，從而影響散光度。羅靜[26]研究顯示角膜水腫的程度會影響散光度，曲伏前列素降壓作用強于噻嗎洛爾[8]，故治療后角膜水腫程度低，散光度相比治療前也降低更多。具體機制需要更多研究加以驗證。何益菊等[13]研究中治療時間和隨訪時間不一致，這可能是其在降低散光度的分析中成為異質性主要來源的原因。

代謝平衡的破壞是POAG的發病原因之一。ET-1為一種長效、強能的縮血管多肽，與血管平滑肌細胞上的ETA受體相互作用。自主調節異常時，ET-1可以減少視網膜、脈絡膜和視乳頭的血流量，引起睫狀后動脈的血管收縮及視杯的進一步擴大加深，影響眼壓及視力[27]。MMP和TIMP屬于內源性調節因子，通過相互拮抗維持代謝的動態平衡。MMP能夠降解房水及肌纖維間細胞外基質組分達到降低眼壓的目的，TIMP-2是MMP-2的對應抑制劑。在視乳頭缺血狀態下，MMP-2/TIMP-2失衡，膠質細胞激活，神經節細胞凋亡，影響睫狀肌和小梁的細胞外基質降解，從而對睫狀肌和葡萄膜鞏膜通路房水阻力產生影響，導致視神經萎縮[28-32]。Meta分析結果提示：曲伏前列素較噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1、血清MMP，而對房水TIMP-2、血清TIMP-2的影響差異不明顯。以往發表的研究顯示，曲伏前列素相比噻嗎洛爾更能降低血漿ET-1[10-11,17,33]、房水TIMP-2[9,11]，從而增加眼部血流量及視野光敏感度，降低眼壓及視野平均缺損。由于這4項細胞因子指標納入的研究數量較少，有待臨床進一步試驗。

本研究遵循循證醫學研究結果，采用Meta分析對收集的曲伏前列素與噻嗎洛爾治療POAG的臨床RCTs和回顧性隊列研究進行合并分析，避免了單一試驗樣本量較小、結果不完全一致的缺陷，提升了統計檢驗效能，為臨床實踐和決策提供了更可靠的證據。但也存在以下不足：(1)納入的文獻類型主要為RCTs和回顧性隊列研究，但是每篇研究的總體質量評價并非都是低風險的，這樣會帶入一定偏倚，影響結果的可信度。(2)納入的文獻中研究對象主要是中國人，針對世界其他人群的研究有待進一步開展。(3)納入的文獻最長治療時間為12wk，因此本研究得出結論主要以短期隨訪結果為主。(4)本研究考慮了曲伏前列素與噻嗎洛爾在POAG治療中對血流動力學、散光度及細胞因子水平的影響，然而，POAG的診斷和進展的評估也依賴于視野檢查，視野改變的結果可以更好地反映POAG的功能改變，大多數試驗沒有提供視野變化的數據，因此，有待開展更多高質量的RCTs評價曲伏前列素與噻嗎洛爾在POAG治療中的安全性和有效性。