2型糖尿病患者白內障術后干眼的風險模型構建

鮮依鲆，周楊琳，姚 曼

0引言

糖尿病性白內障是糖尿病患者的常見并發癥，隨著人們生活質量的改善及飲食習慣的改變，糖尿病性白內障的發病率隨著糖尿病發病率的增加而呈逐年上升趨勢[1]。糖尿病患者并發白內障發病初期臨床癥狀并不明顯，偶有患者出現固定性黑點，但其病情發展迅速，若未及時得到有效治療，患者逐漸出現視物模糊的癥狀，隨著病情的加重甚至導致失明，嚴重影響患者的視力和生活質量[2]。糖尿病患者并發白內障的機制尚未完全明確，目前認為其主要由于醛糖還原酶活性增強，使大量葡萄糖轉化為山梨醇而引起[3]。目前，手術仍是治療白內障的有效方法，其中白內障超聲乳化吸除術聯合人工晶狀體植入術最為有效，具有損傷小、恢復快、收益好等優點[4]。但部分患者術后仍出現不同程度的異物感、眼睛干澀腫脹、視物模糊等干眼癥狀，尤其是合并2型糖尿病的患者，術后更容易并發干眼[5]。以往的國內外報道中，多關于白內障患者術后并發干眼的危險因素研究，也有少量關于糖尿病患者術后并發干眼的研究，但各項研究的結果不一，影響因素尚未明確，還需進一步探討。本研究探討影響2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素，并構建風險預測模型，為臨床上風險因素的早期識別及干預提供參考，對于降低患者術后干眼的發生率、提高患者生活質量具有重要意義。

1對象和方法

1.1對象選取2019-04/2021-04我院收治的合并2型糖尿病的白內障手術患者212例212眼作為研究對象，根據術后1wk是否并發干眼，將患者分為干眼組(43例43眼)和無干眼組(169例169眼)。干眼組男19例，女24例，年齡45～70(平均61.35±7.28)歲，白內障病程1～15(平均7.12±2.06)mo；無干眼組男86例，女83例，年齡46～72(平均60.47±7.13)歲，白內障病程1～15(平均6.49±1.85)mo。納入標準：(1)符合1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)對2型糖尿病的診斷標準[6]；(2)符合白內障的診斷標準[7]。排除標準：(1)配戴角膜接觸鏡；(2)術前3mo有角膜炎、結膜炎等活動性炎癥；(3)合并其他影響淚液分泌的免疫、全身代謝性疾病；(4)無法正常交流；(5)合并青光眼等眼部疾病。干眼診斷標準[8]：(1)有異物感、干燥感、不適感、疲勞、灼燒感、視力波動等主觀癥狀之一，基礎淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)≤5mm/5min，淚膜破裂時間(break-up time，BUT)≤5s；(2)存在上述主觀癥狀之一，且角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，FL)陽性(角膜表面出現超過1點即為染色陽性)，5mm/5min

1.2方法

1.2.1一般資料的收集通過電子病歷收集所有入選患者的一般資料，包括年齡、性別、白內障病程、是否合并高血壓、角結膜疾病史、翼狀胬肉(Ⅰ～Ⅲ級)、瞼板腺功能障礙(輕度和中度)、晶狀體核硬度分級(Ⅰ～Ⅴ級)、手術切口(2.2、3.0mm)、手術切口數量(1、2個)。自行設計調查問卷，評估患者對疾病的認知水平，問卷內容包括白內障基礎知識、注意事項、藥物應用、飲食、運動5項內容，每項評分20分，總分100分，總分<60分為低水平，60～80分為中等水平，>80分為高水平，其中中等水平和高水平為對疾病的認知水平良好。采用漢密斯頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估患者術后焦慮情況，共14個條目，每個條目按嚴重程度分為無癥狀、輕、中等、重、極重癥狀5級，分別計為0、1、2、3、4分，HAMA總分≥14分定義為焦慮。采用漢密斯頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評估患者術后抑郁情況，共24個條目，每個條目的評分方法同HAMA，HAMD總分≥20分定義為存在抑郁(輕度或中度抑郁)。采用Morisky用藥依從性問卷調查患者的用藥依從性，包括是否有忘記服藥的經歷、是否存在不按時服藥的情況、當出現不良反應時是否擅自停藥、當癥狀改善時是否擅自停藥4個問題，患者回答上述4個問題均為“否”則為用藥依從性良好，否則為依從性較差。

1.2.2手術方法患者術前空腹血糖控制在8.3mmol/L以下，術前糖化血紅蛋白(HbA1c)水平控制在8%以下。所有患者手術均由同一主刀醫師完成。患者取仰臥位，鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉后用5%聚維酮碘進行結膜囊沖洗，復方托吡卡胺滴眼液散瞳，在角膜邊緣2∶00位進行角膜側切，撕囊鑷環形撕囊，超聲乳化。吸出殘留皮質，注入黏彈劑，將人工晶狀體植入囊袋中。注吸黏彈劑，水密處理切口，妥布霉素地塞米松眼膏涂抹結膜囊，包扎術眼。

1.2.3觀察指標術后1wk，抽取患者的靜脈血5mL，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、脂質過氧化物(lipid peroxide，LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，采用ABTS比色法檢測總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)水平，采用HbA1c測定儀測定HbA1c水平。此外，采用眼表疾病指數(ocular surface disease index，OSDI)問卷對患者術后1wk的生活質量進行評價，包括視功能評價、環境觸發因素、眼部不適癥狀3個部分，每個部分4個評價項目，每個項目0～4分，總分0～48分，得分越高，提示患者的臨床癥狀持續頻率越高，生活質量越差。

2結果

2.1兩組患者一般資料的比較兩組患者的角結膜疾病史、翼狀胬肉、瞼板腺功能障礙、晶狀體核硬度、疾病認知水平、術后焦慮、術后抑郁、手術切口、用藥依從性差異均有統計學意義(P<0.05)，年齡、性別、白內障病程、合并高血壓、翼狀胬肉嚴重程度分級、瞼板腺功能障礙嚴重程度、手術切口數量差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般資料

2.2兩組患者術后1wk實驗室檢查指標的比較干眼組患者術后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c水平明顯高于無干眼組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，但兩組患者氧化應激指標差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。繪制ROC曲線分析術后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c預測患者術后并發干眼的最佳臨界值分別為31.26ng/mL、29.42ng/mL、77.68ng/mL、6.50%，ROC曲線下面積分別為0.746(95%CI：0.677～0.851)、0.831(95%CI：0.773～0.888)、0.795(95%CI：0.731～0.859)、0.857(95%CI：0.805～0.910)，靈敏度分別為79.31%、87.46%、82.72%、92.38%，特異度分別為80.45%、86.42%、83.68%、93.16%，見圖1。

圖1 術后1wk各實驗室檢測指標預測術后干眼發生的ROC曲線。

表2 術后1wk實驗室指標檢查結果

2.3多因素Logistic回歸分析影響術后并發干眼的因素將上述干眼組與無干眼組間差異具有統計學意義的指標作為自變量，將術后發生干眼(未發生=0，發生=1)作為因變量，采用逐步法篩選變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，術后焦慮、術后抑郁、手術切口為3.0mm、術后1wk IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是導致2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析影響術后并發干眼的因素

2.4預測術后并發干眼模型的構建根據多因素Logistic回歸分析結果，構建預測術后并發干眼的列線圖模型，結果顯示，術后焦慮積分為41.24分，術后抑郁為30.73分，手術切口3.0mm為22.71分，IL-1β>31.26ng/mL為37.08分，IL-6>29.42ng/mL為26.65分，TNF-α>77.68ng/mL為35.26分，HbA1c≥6.50%為24.46分，所得總分(218.13分)對應的值即為列線圖模型預測2型糖尿病患者白內障術后干眼的發生率(20.28%)，見圖2。

圖2 2型糖尿病患者白內障術后干眼發生率的列線圖預測模型。

2.5模型的評價采用概率校準曲線和預測概率分布圖評價列線圖模型預測2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的準確性，結果顯示(圖3)，列線圖預測模型的校準曲線與標準曲線較為貼近，重合度較高，擬合度良好，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示差異無統計學意義(χ2=3.183，P=0.074)，提示模型預測的準確性較高；列線圖模型的預測概率大多分布在0和1附近，比較自信。

圖3 列線圖預測模型的評價 A：概率校準曲線；B：預測概率分布圖。

2.6兩組患者術后1wk生活質量評分的比較術后1wk，干眼組患者視功能評價、環境觸發因素、眼部不適癥狀、OSDI總評分均明顯高于無干眼組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 術后1wk生活質量評分 分)

3討論

干眼以不穩定的淚膜為特征，是由于淚液的質、量的異常引起淚膜不穩定及眼表損害，從而導致眼部不適癥狀的一類疾病，是白內障超聲乳化術后的常見并發癥[9]。干眼的發病機制尚未完全闡明，目前認為其主要與眼表細胞凋亡及炎癥反應有關[10]。糖尿病患者白內障術后干眼的發病率明顯高于單純白內障患者[11]。糖尿病患者的自身淚膜功能較差，末梢神經功能減退，同時高糖水平破壞了結膜杯狀細胞增殖，抑制膠原蛋白和淚液的分泌水平，淚液反射性分泌不足且蒸發快，破壞淚膜的穩定性，從而導致干眼的發生[12]。本研究探討影響2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素，為臨床上降低術后干眼發生率、提高患者術后生活質量提供參考。

糖尿病患者血糖濃度較高，術后傷口愈合緩慢，再加上術后眼部的不適感，使患者對術后恢復感到憂慮，從而產生焦慮、抑郁情緒。本研究發現，術后焦慮、抑郁是導致2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素，與程遠等[13]研究結果一致，分析其原因可能是由于焦慮、抑郁等負性情緒會刺激大腦海馬組織，擾亂腦垂體和腎上腺激素功能，降低視覺傳導、信息加工功能，導致患者眼部肌肉收縮、舒張步驟不協調，從而出現干眼癥狀[14]。李夫榮等[15]研究表明，手術切口長度增加導致糖尿病患者白內障超聲乳化術后干眼發生率增加，且術后干眼癥狀指標改善緩慢。這與本研究結論一致，本研究發現手術切口為3.0mm是導致2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素。

角膜上皮是人體神經最密集的部位之一，為了避免受到外界刺激，健康的角膜神經末梢位于上皮翼狀細胞之間，但白內障手術的機械損傷及術后組織水腫、炎癥反應等的刺激均可能導致角膜神經末梢暴露，改變其形態和密度，這些改變均與干眼的發生密切相關[16]，手術切口越大，對角膜神經末梢的影響越大，術后發生干眼的風險增加。另有研究表明，焦慮、抑郁等不良情緒可通過激發炎癥反應而增加白內障患者術后干眼的發生風險[17]。焦慮、抑郁等情緒可刺激海馬組織釋放大量的利尿激素和促腎上腺皮質激素，導致局部微循環障礙和缺血缺氧反應，改變炎癥因子水平，導致細胞增殖、組織修復能力受到影響。本研究結果顯示，術后1wk血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高是導致術后發生干眼的危險因素，陳玉紅等[18]也通過IL-1β、IL-6、TNF-α水平變化評價白內障超聲乳化術后干眼的治療效果，表明IL-1β、IL-6、TNF-α水平與干眼有關。IL-1β是炎癥反應的重要介質，參與細胞增殖、分化、凋亡等多種細胞活動，IL-6可通過促進淋巴細胞增殖、激活中性粒細胞，誘導炎癥反應的發生，TNF-α在炎癥早期具有促進炎癥反應的觸發作用，IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，促進炎癥反應，影響角膜細胞增殖及組織修復能力，延長角膜神經末梢的暴露時間，從而增加術后干眼的發生風險。HbA1c是血紅蛋白在高糖作用下產生的不可逆的非酶糖基化產物，可反映血糖控制水平，而糖尿病患者白內障術后更容易發生干眼，故推測HbA1c可能與糖尿病患者白內障手術后發生干眼有關。本研究發現，術后1wk血液中HbA1c≥6.50%是導致患者術后并發干眼的危險因素，與曹智等[19]研究結果一致。HbA1c升高，提示患者的血糖控制不佳，高血糖水平抑制角膜神經的傳導，抑制淚液分泌，破壞淚膜穩定性，從而導致術后干眼的發生。

本研究構建了預測2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的列線圖模型，概率校準曲線及預測概率分布圖結果顯示，列線圖模型預測的準確性較高，具有較高的預測價值。本研究還發現，白內障術后干眼患者的視功能評價、環境觸發因素、眼部不適癥狀等反應生活質量的指標評分明顯高于無干眼組患者，與張迪梅等[20]研究結果一致，表明2型糖尿病患者白內障手術后并發干眼會影響患者術后的生活質量。因此，臨床上需根據患者術后并發干眼的風險因素制定早期干預措施，如對患者術前、術后進行適當的心理疏導，減輕焦慮、抑郁情緒；手術過程中盡量采用2.2mm大小的手術切口；術前對2型糖尿病患者進行降糖治療，使患者的血糖水平控制在8.3mmol/L以下，以降低術后并發干眼的風險，有利于術后恢復，提高患者的生活質量。本研究中，合并2型糖尿病的白內障患者術后發生干眼和未發生干眼的患者數量差異較大，原因可能是影響患者術后并發干眼的各影響因素間存在關聯，切口大、HbA1c較高的患者術后傷口愈合緩慢，容易導致感染的發生，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高，術后恢復慢對患者的心理也產生一定的影響，容易使患者產生焦慮或抑郁的負面情緒，更不利于術后恢復，這可能是導致術后干眼患者和非干眼患者數量差異大的原因，但具體機制還需擴大樣本量進一步探究。

綜上所述，術后焦慮、術后抑郁、手術切口為3.0mm、術后1wk 血清IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是導致2型糖尿病患者白內障術后并發干眼的危險因素，早期識別危險因素并及時進行干預，有利于降低術后干眼發生率，提高患者生活質量。