右美托咪定聯合帕瑞昔布鈉對鼻內鏡手術蘇醒期躁動及術后早期鎮痛的影響

何國尊，葉青，馬歡，張春喜，史創國

（西安航天總醫院麻醉科，陜西西安 710100）

慢性鼻竇炎為臨床常見病，國內總患病率為8%[1]，受環境污染及其他因素的影響，發病率有逐年上升的趨勢[2]。功能性鼻內鏡鼻竇手術是治療鼻竇炎的主流技術[3-4]，但手術創傷和術后鼻腔填塞均可能引起患者頭面部脹痛不適[5]。有研究[6-7]表明，術后疼痛和氣管插管是蘇醒期躁動的最重要原因，而耳鼻喉手術是額外的危險因素，其躁動的發生率高達55.4%。蘇醒期躁動是患者在麻醉蘇醒過程中出現的一種暫時性的行為和意識分離狀態，是最常見的并發癥之一[8]。鼻內鏡手術涉及上呼吸道，手術后，氣道受血液污染，鼻氣道被海綿、棉球等堵塞，可在清醒時拔管，但會加重患者躁動。蘇醒期躁動可能引起創面出血和氣管導管脫出，增加反流誤吸甚至窒息的風險。功能性鼻內鏡手術后，疼痛管理并不完善，68.9%的患者術后存在中度至重度疼痛。其中，34.4%的患者需要使用鎮痛藥[9-10]。在尋求良好鎮痛的同時，應盡量避免呼吸抑制的發生。因此，探尋有效、安全的鎮痛措施十分必要。完善圍術期疼痛管理有利于減輕甚至避免蘇醒期躁動的發生。阿片類藥物具有呼吸抑制和導致惡心嘔吐等副作用，給臨床應用帶來了一些困擾[11]。隨著加速康復外科（enhance recovery after surgery，ERAS）中“最小用量”或“減少阿片類藥物用量”等理念的推廣，多模式鎮痛已成為減輕術后疼痛公認的方法之一[12]。

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）與阿片類藥物合用可以減少阿片類藥物的副作用，同時增強鎮痛效果[13]。NSAID通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，產生抗炎、解熱和鎮痛的作用。相關研究[5，14]表明，鼻內鏡手術中超前鎮痛可以減輕患者的躁動程度，但樣本量偏少。帕瑞昔布鈉作為一種新型的NSAID 藥物，是特異性COX-2 受體阻滯劑伐地昔布的前體[15]，其鎮痛效果確切，持續時間長，可以減少肺癌患者術后躁動的發生[16]，但在鼻內鏡手術中的應用罕有報道。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）具有鎮靜和鎮痛效果，且無呼吸抑制的副作用，作為全身麻醉的輔助用藥在臨床中應用廣泛。有研究[17]表明，輸注DEX 可以預防蘇醒期躁動的發生，但在手術結束前需提前停藥，鎮痛作用不足，常導致患者術后疼痛加重。因此，將帕瑞昔布鈉與DEX 聯合應用于鼻內鏡手術，可以減少躁動，為術后鎮痛提供了新的選擇。本研究將帕瑞昔布鈉的起效時間和DEX的停藥時間相結合，觀察兩者聯合應用對鼻內鏡手術患者蘇醒期躁動的影響，并評估術后的鎮痛效果，以期為鼻內鏡患者圍手術期安全及加強術后鎮痛提供一種有效的用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月-2021年2月本院擇期行全身麻醉下鼻內鏡手術的患者104例。采用隨機數表法分為實驗組（DEX+帕瑞昔布鈉組，DP 組）和對照組（DEX，D 組），各52 例。DP 組年齡19～63 歲，鼻竇手術30 例，鼻中隔手術22 例；D 組年齡18～64 歲，鼻竇手術37 例，鼻中隔手術15 例。兩組患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、合并癥和手術類型等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡18～65 歲；②ASA 分級為Ⅰ級和Ⅱ級；③擇期行鼻內鏡手術者。排除標準：①術前心電圖顯示竇性心動過緩或束支傳導阻滯者；②有NSAID 藥過敏史者；③合并有精神類疾病者；④有長期飲酒或藥物濫用史者；⑤有消化道潰瘍病史或凝血功能異常者；⑥合并腦卒中或冠心病等病史者；⑦參與其他研究者。本研究經本院醫學科學研究倫理委員會批準，所有納入患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法

1.3.1 入室準備術前常規禁食10 h，禁飲8 h。患者入室后，建立靜脈通路，常規標準監測三導聯心電圖、血壓（blood pressure，BP）、經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2）和腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）。兩組患者麻醉誘導前，靜脈輸注DEX 0.5 μg/kg（生產批號：20061031，揚子江藥業集團有限公司，規格：2 mL∶0.2 mg）10 min，然后持續泵注0.4 μg/（kg·h），手術結束前30 min停藥。DP組在DEX 停藥的同時靜脈注射帕瑞昔布鈉（生產批號：192101041，揚子江藥業集團有限公司，規格：20 mg）40 mg。

1.3.2 麻醉誘導舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg 靜注，3 min 后靜脈注射依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，睫毛反射消失后給予羅庫溴銨0.6 mg/kg，待BIS 值降至40～50，肌松完全起效（約90 s）后，將達克羅寧膠漿涂抹于氣管導管前段及氣囊部位，行氣管插管，連接麻醉機行容量控制機械通氣。

1.3.3 麻醉維持采用靜吸復合麻醉七氟醚（1.5%～2.0%）吸入，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）持續靜脈泵注，間斷靜脈注射羅庫溴銨0.1 mg/kg。根據手術刺激強度調整麻醉藥劑量，維持BIS值在40～60（BIS 值的意義：100～85：清醒；85～65：鎮靜；65～40：合適的全麻深度；＜40：腦電爆發性抑制）。手術結束前10 min，靜脈注射昂丹司瓊4 mg，預防術后惡心嘔吐。麻醉過程中，患者若出現明顯竇性心動過緩[心率（heart rate，HR）＜50次/min]，則給予阿托品0.5 mg靜注；如果患者出現低血壓[收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜90 mmHg 或平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP） ＜基礎值30%]，則給予麻黃堿10 mg 靜注；患者出現高血壓[SBP ＞160 mmHg 或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）＞110 mmHg或MAP ＞基礎值30%]，則給予鹽酸烏拉地爾10～15 mg 靜注。整個麻醉過程均由同一名高年資主治醫師完成。

1.3.4 麻醉復蘇手術結束后停藥，待自主呼吸恢復，呼之睜眼，符合拔管條件后，拔出氣短導管。面罩吸氧，出室前對患者進行Steward 評分，包括：①清醒程度：完全清醒2 分，對刺激有反應1 分，對刺激無反應0 分；②呼吸通暢度：可按醫師吩咐咳嗽2分，可自主維持呼吸道通暢1分，呼吸道需予以支持0 分；③肢體活動度：肢體能做有意識的活動2 分，肢體無意識活動1分，肢體無活動0分。總評分≥4分可以出室返回病房。

1.4 觀察指標

記錄兩組患者入室時（間隔3 min 測量3 次，取平均值，T0）、靜注帕瑞昔布鈉時（T1）、拔管時（T2）、拔管后5 min（T3）和出室時（Steward評分＞4分，T4）的SBP、DBP、HR、PetCO2和BIS。記錄手術麻醉時間、拔管時間、出室時間、術中液體出入量、舒芬太尼、七氟醚、瑞芬太尼和羅庫溴銨等麻醉藥用量。采用Ricker 鎮靜-躁動評分（Ricker sedation-agitation scale，RSAS）評估患者T2和T3時點的躁動評分，包括：不能喚醒（1分）、非常鎮靜（2分）、鎮靜（3 分）、安靜合作（4 分）、躁動（5 分）、非常躁動（6分）和危險躁動（7分）。采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者術后2、4、8、12 和24 h 的疼痛情況，標準為：0 分為無任何疼痛；1～3 分為輕度疼痛，不影響患者的睡眠質量；4～6分為中度疼痛，睡眠質量受到影響；7～10 分為重度疼痛，患者因疼痛無法入眠；10 分為劇痛。記錄患者術后24 h惡心嘔吐、鼻出血及胃腸不適的發生情況。各項評分及麻醉手術時間均由同一位麻醉主管護師記錄。

1.5 統計學方法

選用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩兩比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術和麻醉相關指標比較

DP組出室時間（Steward ＞4分）較D組短，差異有統計學意義[（17.9±2.7） 和（19.8±2.9） min，P＜0.01]。兩組患者麻醉及手術時間、麻醉藥用量、出血量、尿量和補液量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術和麻醉相關指標比較 （±s）Table 2 Comparison of operation and anesthesia related indexes between the two groups （±s）

表2 兩組患者手術和麻醉相關指標比較 （±s）Table 2 Comparison of operation and anesthesia related indexes between the two groups （±s）

組別麻醉時間/min 手術時間/min 拔管時間/min 出室時間/min DP組（n=52）D組（n=52）t值P值147.2±44.7 142.1±39.8 0.62 0.540 127.6±43.5 122.1±39.3 0.67 0.502 11.4±2.0 11.7±2.3-0.88 0.384 17.9±2.7 19.8±2.9-3.40 0.001補液量/mL晶體1 101.9±335.2 1 028.8±322.0 1.13 0.260膠體513.5±200.0 490.4±158.7 0.65 0.516組別出血量/mL 尿量/mL DP組（n=52）D組（n=52）t值P值66.0±34.8 61.7±37.2 0.60 0.551 240.4±118.0 214.8±107.3 1.16 0.250舒芬太尼/[μg/（kg·h）]0.3±0.1 0.2±0.1-0.06 0.952鹽酸瑞芬太尼/[μg/（kg·h）]7.4±1.1 7.4±1.2 0.16 0.870羅庫溴銨/[mg/（kg·h）]0.4±0.1 0.3±0.2-0.27 0.785七氟醚/[mL/（kg·h）]0.2±0.2 0.2±0.1 0.07 0.941

2.2 兩組患者血流動力學指標比較

DP組T3和T4時點的SBP和HR較D組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時點血流動力學指標比較 （±s）Table 3 Comparison of hemodynamic indexes at different time points between the two groups （±s）

表3 兩組患者不同時點血流動力學指標比較 （±s）Table 3 Comparison of hemodynamic indexes at different time points between the two groups （±s）

注：?與D組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）

組別SBP/mmHg DP組（n=52）D組（n=52）DBP/mmHg DP組（n=52）D組（n=52）MAP/mmHg DP組（n=52）D組（n=52）HR/（次/min）DP組（n=52）D組（n=52）PetCO2/mmHg DP組（n=52）D組（n=52）BIS DP組（n=52）D組（n=52）T0 T1 T2 T3 T4 132.1±12.9 134.9±13.4 113.8±8.8 116.1±7.5 127.3±11.6 126.3±10.9 121.9±8.9?125.5±8.9 123.2±5.7?125.9±6.9 75.6±9.9 76.5±10.5 67.8±7.2 69.8±7.2 71.6±8.7 73.5±9.4 72.5±8.4 75.3±7.4 75.6±5.6 75.9±6.5 94.4±10.0 96.0±10.2 83.2±6.9 85.3±6.6 90.2±8.2 91.1±9.3 89.0±7.8?92.1±7.1 91.5±4.9 92.6±6.0 74.6±10.9 75.9±11.8 64.1±9.3 66.0±8.4 72.9±6.3 74.6±6.2 66.9±6.7?70.7±7.2 67.2±5.4?70.5±6.0 34.8±0.7 34.8±0.5 34.8±1.3 34.7±0.8 35.9±1.7 35.9±1.6 35.3±1.1 35.2±1.2 35.0±0.5 35.0±0.3 94.8±1.5 94.6±1.4 98.8±0.6 98.8±0.5 45.3±3.3 44.1±3.5 84.8±3.0 85.5±3.0 90.7±1.9 90.8±2.1

2.3 兩組患者RSAS和VAS比較

DP 組T2和T3時點RSAS 低于D 組[T2時點：（3.6±0.7）和（4.0±0.8）分，T3時點：（3.8±0.4）和（4.0±0.2）分]，差異有統計學意義（P＜0.05）；DP 組術后2、4 和8 h 的VAS 明顯低于D 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者術后12 和24 h 的VAS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時點RSAS和VAS比較 （分，±s）Table 4 Comparison of RSAS and VAS at different time points between the two groups （points，±s）

表4 兩組患者不同時點RSAS和VAS比較 （分，±s）Table 4 Comparison of RSAS and VAS at different time points between the two groups （points，±s）

RSAS VAS組別T3 DP組（n=52）D組（n=52）t值P值T2 3.6±0.7 4.0±0.8-2.34 0.021 3.8±0.4 4.0±0.2-3.56 0.001術后2 h 0.9±0.8 2.0±0.9-6.29 0.000術后4 h 2.0±0.6 3.8±0.7-13.72 0.000術后8 h 3.5±0.5 4.6±0.6-10.06 0.000術后12 h 3.9±0.6 4.0±0.7-0.60 0.550術后24 h 2.8±0.7 3.0±0.7-1.13 0.269

2.4 兩組患者術后不良反應比較

兩組患者術后24 h惡心、嘔吐、鼻部出血和胃腸不適的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

ERAS 的目的為：減少手術創傷，減輕應激反應，降低并發癥發生率，促進患者更快恢復。功能性鼻內鏡手術具有創傷小和并發癥少等優點，已成為慢性鼻竇炎的主要治療方法，但鼻內鏡手術涉及呼吸道，圍手術期的氣道安全是非常關鍵的問題。蘇醒期躁動是全身麻醉手術后常見的并發癥，躁動可能導致氣管插管脫出和創面出血，增加誤吸甚至窒息的風險。有研究[6]指出，術后疼痛、氣管插管和耳鼻喉科手術是蘇醒期躁動的危險因素。目前，鼻內鏡術后的疼痛管理并不完善[9]。本研究分析鼻內鏡手術中靜脈注射帕瑞昔布鈉聯合DEX 對患者蘇醒期的影響，結果顯示：DP 組蘇醒期RSAS 和術后8 h 內VAS 均低于D組（P＜0.05）。說明：圍手術期聯合應用DEX和帕瑞昔布鈉相較于單獨給予DEX 可以減少蘇醒期躁動發生，且術后早期就具有良好的鎮痛效果。兩組患者拔管時間、出室時間和術后不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義。

在鼻竇手術后最初的幾個小時內，疼痛最為劇烈，常需全身用藥來緩解[10]。疼痛是蘇醒期躁動的重要危險因素，良好的鎮痛可以降低躁動發生率。鼻內鏡術后疼痛可能與以下因素有關：①手術創傷引起炎癥因子釋放，導致疼痛閾值下調，痛覺敏化；②全身麻醉術中瑞芬太尼的使用引起停藥后痛覺過敏；③鼻腔手術后填塞止血引起頭痛不適[18]。因此，針對這些因素，減輕手術創傷所致的炎癥反應，抑制瑞芬太尼所致的痛覺過敏，均可以減輕鼻內鏡手術后的疼痛。鼻內鏡術后蘇醒期躁動會導致鼻腔出血，增加誤吸的風險。因此，術后鎮痛藥物的選擇必須兼顧對呼吸的影響。DEX 具有鎮靜和鎮痛效果，且無呼吸抑制作用，可以通過抑制手術創傷所致的應激反應，減少兒茶酚胺類物質的釋放，從而減輕炎癥反應，還能通過抑制外周神經系統去甲腎上腺素釋放與促進中樞神經系統去甲腎上腺素釋放，讓大腦接受的傷害性刺激信號減少，起到調節疼痛信號傳導的作用[19]。DEX還可通過抑制P物質的產生來抑制疼痛信號的傳導，改善瑞芬太尼所致的痛覺過敏[20]。但術中持續泵注DEX直至手術結束，可能延長拔管時間和出室時間[21]，而且DEX 的半衰期約為2 h，術后鎮痛作用可能不足。NSAID藥物鎮痛、抗炎和抑制應激作用確切，且無阿片類藥物成癮和呼吸抑制等副作用，在圍手術期具有重要作用。目前，以NSAID 為基礎，減少阿片類藥物使用的多模式鎮痛方案已成為ERAS疼痛管理中的主流趨勢[22]。NSAID通過抑制COX的活性，減少前列腺素的合成與聚集，產生鎮痛作用。前列腺素可促進炎癥反應，敏化外周感受器，促進中樞系統對疼痛的敏感性。非選擇性NSAID 對COX-1 和COX-2 均有抑制作用，而COX-1 的主要作用是保護消化道黏膜，防止血小板聚集，對維持機體自穩態有重要作用。非選擇性NSAID在產生鎮痛作用的同時，常伴隨明顯的胃腸道不適等副作用。有研究[23]表明，非選擇性NSAID 在腦脊液中的濃度不到血漿濃度的1%～5%，難以直接抑制中樞敏化，而選擇性NSAID具有作用時間長、胃腸道副作用小和易透過血腦屏障等優點。帕瑞昔布鈉是一種特異性COX-2抑制劑，靜脈注射后快速轉換為具有鎮痛效果的伐地昔布，可通過抑制外周和中樞COX-2表達，減少外周前列腺素的合成，從而減輕炎癥，防止外周及中樞敏化，發揮鎮痛作用。有研究[24]表明，圍術期超前鎮痛給予帕瑞昔布鈉，可以明顯降低短期內VAS，且不增加并發癥發生率。

本研究中，DP組T2和T3時點RSAS以及T3和T4時點的SBP 和HR 均低于D 組，表明：蘇醒期良好的鎮痛有利于降低躁動評分，維持更穩定的血流動力學水平。患者安靜配合的狀態，有利于麻醉醫生各項全身麻醉復蘇措施的實施，降低墜床和窒息等不良事件的發生率。因此，DP 組從手術結束到出手術室（Steward 評分＞4 分）的時間更短。DP 組術后8 h 內疼痛程度明顯輕于D組，表明：術中提前靜注帕瑞昔布鈉對于術后早期鎮痛具有良好的效果。兩組患者術后12 和24 h 疼痛程度及術后24 h 并發癥（惡心、嘔吐、鼻部出血和胃腸道不適）發生率比較，差異均無統計學意義，表明：在鼻內鏡手術中，單次靜注帕瑞昔布鈉并沒有對患者的血小板及凝血功能造成影響，且不會損傷胃腸道功能。多數研究[5，18]均在手術開始前進行超前鎮痛，但M?INICHE等[25]認為，在皮膚切開前先行鎮痛沒有優越性。帕瑞昔布鈉靜脈注射后，可以快速轉化為具有鎮痛作用的伐地昔布，在注射后0.43 h伐地昔布達到最大血藥濃度，其消除半衰期為7.81 h[26]。本研究中，于手術結束前30 min 停止輸注DEX，同時靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，既保證了手術結束時帕瑞昔布鈉能起到良好的鎮痛效果，又縮短了拔管時間（DEX 會導致拔管時間延長）。有研究[15]表明，單次靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉，其鎮痛效果優于4 mg嗎啡，并且可以延長補救用藥的起效時間，甚至可避免阿片類藥物的使用。阿片類藥發生副作用的風險高，如惡心、嘔吐、頭暈和呼吸抑制等。疼痛管理中減少術后阿片類藥物的使用是必要的，特別是對于涉及呼吸道的手術更應該慎重。帕瑞昔布鈉無阿片類藥物類似的副作用。因此，在使用阿片類藥物治療的同時或之后，給予帕瑞昔布鈉可能會使患者獲得更多益處[13]。此外，本研究通過Steward 蘇醒評分對患者出室情況進行評估，確保患者在T4時點具備良好的氣道保護能力。

本研究存在一些局限性：①帕瑞昔布鈉聯合DEX 能夠減少蘇醒期躁動，但未對單獨應用帕瑞昔布鈉的情況進行討論，雖然有相關研究[5]證實鼻內鏡手術中應用NSAID 可以減輕躁動程度，但是帕瑞昔布鈉的作用有待進一步研究；②術后鎮痛僅進行了疼痛評分，未記錄解決術后疼痛的補救措施，不良反應的發生可能與術后補救措施混雜有關，且本研究只隨訪到術后24 h，隨訪時間偏短。有待將來在完善對照組的情況下，延長隨訪時間，完善相關記錄，為臨床用藥提供更好的參考依據。

綜上所述，帕瑞昔布鈉聯合DEX 可以減少蘇醒期躁動，在術后早期提供良好的鎮痛，為鼻內鏡手術蘇醒期管理提供了新的參考方案。