一種合成N-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴明，周飛翔

一種合成-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴明，周飛翔

江蘇揚農化工集團有限公司，江蘇 揚州 225000

以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯（-BuOCl）為引發劑，堿為添加劑，通過脫羧偶聯反應一步合成-（2-吡啶）-乙酰胺。分別考察了反應溫度、反應時間、次氯酸叔丁酯用量以及堿的種類和用量對反應收率的影響，結果表明：最佳的工藝條件為2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應溫度60 ℃、反應時間20 h。在此優化條件下，-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

-（2-吡啶）-乙酰胺 脫羧偶聯 2-吡啶甲酸 乙腈 次氯酸叔丁酯

-（2-吡啶）-乙酰胺是重要的有機化工原料和中間體，其骨架結構廣泛存在于藥物、材料、染料以及天然產物中，而且也可以作為一種配體參與到過渡金屬催化的偶聯反應中［1］。-（2-吡啶）-乙酰胺常用的制備方法是把乙酸制備成乙酰氯再與2-氨基吡啶反應［2］，或者通過添加縮合劑，實現乙酸與2-氨基吡啶的直接縮合反應［3］。但這些方法存在一些不足，例如：酰氯對水分敏感、2-氨基吡啶價格昂貴、縮合劑的使用不利于產品的分離和提純。1996年，Teruo Umemoto課題組報道了-氟吡啶三氟甲磺酸鹽與乙腈的偶聯反應，成功合成了-（2-吡啶）-乙酰胺［4］。但該方法也存在原料-氟吡啶三氟甲磺酸鹽制備復雜、產物收率低的問題。以肟為原料，通過貝克曼重排制備酰胺類化合物已引起人們的重視，因為該方法不僅條件溫和，而且底物范圍廣［5-6］。同樣以酰胺和醋酸碘苯為原料也可以通過重排反應制備酰胺［7］。但這類方法存在底物制備復雜、價格昂貴的問題。

自從Nilsson首次報道過渡金屬催化的脫羧偶聯合成二芳基化合物以后，脫羧偶聯反應引起了廣泛的關注［8-10］。因為羧酸衍生物是廉價易得且穩定無毒的化合物。很多課題組相繼報道了Pd［11］、Ag［12］、Cu［13］催化的脫羧偶聯反應，例如：Lee等［11］報道了Pd催化的芳基羧酸化合物的脫羧偶聯反應，成功合成了聯芳基化合物。然而脫羧偶聯反應一般需要較高的溫度以及過渡金屬催化劑，這限制了此類反應的進一步應用。因此，發展一種無需過渡金屬催化的脫羧偶聯反應來制備-（2-吡啶）-乙酰胺是非常令人渴望的。

本文在溫和的條件下，實現2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯反應，為制備-（2-吡啶）-乙酰胺提供了一種新的方法。

1　實驗

1.1　主要儀器與試劑

主要儀器：核磁共振光譜儀（NMR，Bruker DPX-400型，德國Bruker公司）、紅外光譜分析儀（Nicolet Nexus 670型，美國Nicolet公司）、氣相色譜儀（Agilent 7820A型，美國Agilent公司）、氣相色譜-質譜聯用分析儀（GC-MS，HP6890/5973MS型，美國HP公司）。

主要試劑：2-吡啶甲酸（C6H5NO2）、3-吡啶甲酸（C6H5NO2）、苯甲酸（C7H6O2）、2-呋喃甲酸（C5H4O3）、2-噻吩甲酸（C5H4SO2）、新戊酸（C6H5NO2）、5-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、5-氯-2-吡啶甲酸（C6H4NO2Cl）、6-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、次氯酸叔丁酯（-BuOCl）、碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鋰（LiOH）、叔丁醇鉀（-BuOK）、叔丁醇鈉（C4H9NaO）、氫化鈉（NaH）等藥品購買于國藥集團化學試劑有限公司；乙腈（CH3CN）、乙酸乙酯（C4H8O2）和石油醚等溶劑購買于天津科密歐化學試劑有限公司。

1.2　實驗步驟

向25 mL反應器中依次加入2-吡啶甲酸（36.9 mg， 0.3 mmol）、碳酸鉀（20.8 mg， 0.15 mmol）、乙腈（3 mL）、次氯酸叔丁酯（102 μL， 0.9 mmol），在60 ℃的條件下攪拌20 h。待反應液降至室溫時，用旋蒸法除去有機溶劑得到粗產品，粗產品用硅膠柱色譜分離（石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶1）后得到白色固體。

1.3　測試與表征

將反應制得的白色固體經核磁共振光譜儀測試，用于表征產物成分。核磁共振氫譜1H NMR：以四甲基硅烷（TMS）作為測量化學位移的基準內標（=0）， CDCl3的殘存溶劑峰化學位移=7.26；核磁共振碳譜13C NMR：以CDCl3的殘存溶劑峰作為測量化學位移的基準內標（=77.0）。

2　結果與討論

2.1　核磁共振光譜儀測試結果

將制得的白色固體經核磁共振光譜儀測試，可得核磁共振氫譜1H NMR （400 MHz， CDCl3）：9.57 （s， 1H）， 8.27 （d，=11.2 Hz， 1H）， 8.19～8.17 （m， 1H）， 7.76～7.70 （m， 1H）， 7.05～7.01 （m， 1H）， 2.20 （s， 1H）；核磁共振碳譜13C NMR （100 MHz， CDCl3）：169.4， 152.1， 147.2， 138.5， 119.4， 114.8， 22.4。由此可得，2-吡啶甲酸與乙腈經脫羧偶聯反應獲得目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺，反應過程見圖1。

圖1　2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯反應

2.2　反應溫度對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，在不同的溫度下脫羧偶聯反應20 h，考察反應溫度對目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表1。由表1可知：隨著反應溫度的升高，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當反應溫度為60 ℃時，得到目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺35.9 mg，計算得到其收率為88%；繼續升高反應溫度至70 ℃，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，最佳反應溫度為60 ℃。

表1　反應溫度對目標產物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.3　堿對收率的影響

改變堿的種類和用量，在2-吡啶甲酸、乙腈、次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯反應20 h，考察堿的種類和用量（以堿在原料中的濃度計）對目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表2。由表2可知：當所用堿為碳酸鉀時，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率最高；隨后考察碳酸鉀的用量對反應的影響，發現碳酸鉀用量為0.15 mmol時，收率最高。因此，堿為碳酸鉀，其用量為0.15 mmol時最為合適。

表2　堿對目標產物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.4　次氯酸叔丁酯的用量對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀和乙腈的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol和3 mL的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯反應20 h，考察次氯酸叔丁酯用量（以次氯酸叔丁酯在原料中的濃度計）對目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表3。由表3可知：隨著次氯酸叔丁酯用量的增加，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當次氯酸叔丁酯用量為0.9 mmol時，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續增加次氯酸叔丁酯用量至1.2 mmol，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，次氯酸叔丁酯的最佳用量為0.9 mmol。

表3　次氯酸叔丁酯的用量對目標產物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.5　反應時間對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯反應，考察反應時間對目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表4。由表4可知：隨著反應時間的延長，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當反應時間為20 h時，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續延長反應時間至24 h，目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率沒有增加。因此，最佳反應時間為20 h。

表4　反應時間對目標產物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.6　底物范圍考察

堿為碳酸鉀，改變羧酸以及羧酸的底物種類，在羧酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯反應20 h，在此工藝參數優化的條件下，對羧酸的底物范圍進行了考察，研究不同種類羧酸以及不同羧酸底物時脫羧偶聯反應進行情況并計算目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率，結果見表5。由表5可知：芳基羧酸、雜環羧酸及脂肪羧酸都不能發生羧酸偶聯反應，說明氮原子的位置對該脫羧偶聯反應影響很大。只有2-吡啶甲酸類化合物能發生脫羧偶聯反應，對2-吡啶甲酸類的羧酸化合物進行了考察，發現5-甲基-2-吡啶甲酸及5-氯-2-吡啶甲酸與乙腈反應得到的目標產物收率較低，而6-甲基-2-吡啶甲酸幾乎不反應。

表5　羧酸種類對脫羧偶聯反應的影響

注：NR代表不反應。

2.7　控制實驗

在優化堿時，發現當堿為叔丁醇鉀時沒有得到-（2-吡啶）-乙酰胺，分析可能是因為這類堿與2-吡啶甲酸反應沒有生成水導致的。為了進一步驗證水對該反應的影響，繼續開展了控制實驗。當以2-吡啶甲酸鉀鹽為原料，在不加水的情況下，反應沒有發生；當向反應體系中加入1 mol/L的水時，可以得到85%的目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺。同樣，當堿為叔丁醇鉀時，向反應體系中加入1 mol/L的水，可以得到80%的目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺。以2-吡啶甲酸鉀鹽和2-吡啶甲酸為原料，堿為叔丁醇鉀，加入水，脫羧偶聯反應過程見圖2。

圖2　脫羧偶聯反應

2.8　反應機制

在本文初步研究結果和前人研究［14?15］的基礎上，提出了一種可能的機制，如圖3所示。首先，2-吡啶甲酸（1a）與碳酸鉀反應生成2-吡啶甲酸鉀鹽（B）和水，次氯酸叔丁酯產生的Cl+隨后與2-吡啶甲酸鉀鹽（B）反應生成-氯吡啶甲酸鉀鹽中間體（C），中間體C經由一個脫羧過程釋放出CO2和叔丁醇鉀，并生成-氯吡啶鎓鹽中間體（D），-氯吡啶鎓鹽中間體（D）的另一種共振結構是-氯卡賓中間體（E）。中間體E會與乙腈反應生成中間體F，最后中間體F與水反應，脫掉HCl后，得到最終產物2a，即為目標產物-（2-吡啶）-乙酰胺。

圖3 N-（2-吡啶）-乙酰胺反應機制

3　結論

1）以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯為引發劑，為合成-（2-吡啶）-乙酰胺提供了新的方法。與合成-（2-吡啶）-乙酰胺的其他方法相比，該方法原料簡單易得，條件溫和。

2）通過對反應溫度、反應時間、堿以及次氯酸叔丁酯用量的考察，最終確定了反應的最佳條件。最佳的工藝條件：2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應溫度60 ℃、反應時間20 h，在最佳工藝條件下-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

3）通過底物范圍的考察，只有2-吡啶甲酸類化合物能發生脫羧偶聯反應。控制實驗表明該反應需要有水參與才能得到目標產物。該反應由2-吡啶甲酸脫羧生成卡賓中間體，該中間體繼續與乙腈反應，最后在水的參與下得到目標產物。

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A new synthesis method of?(pyridin?2?yl) acetamide

QI Mingfu，ZHANG Xitao，ZHONG Enkui，YAN Ming，ZHOU Feixiang

，，225000，

-（pyridin-2-yl） acetamide was synthesized by 2-picolinic acids and acetonitrile as starting materials，-BuOCl as initiator and base as additives through one-step decarboxylation coupling reaction. The effects of factors including reaction temperature， reaction time， the amount of-BuOCl and base were investigated. Results showed that the decarboxylative coupling of 2-picolinic acid with acetonitrile were performed in the presence of 2-picolinic acids（0.3 mmol），-BuOCl （0.9 mmol）， K2CO3（0.15 mmol） and acetonitrile （3 mL） at 60 ℃ for 20 h. Under the optimized conditions， the-（pyridin-2-yl） acetamide was obtained in 88%.

-（pyridin-2-yl） acetamide； decarboxylation coupling； 2-picolinic acids；acetonitrile；-BuOCl

2021-10-27

戚明甫，工程師；研究方向：精細化工；E-mail：SM_qmf@yangnong.cn

［責任編輯 林本蘭］