繼發性甲狀旁腺功能亢進手術切除后復發的研究進展

金秋，梁玉龍

(河北醫科大學第三醫院甲乳疝外科，河北 石家莊 050000)

國內一項薈萃分析表明，對于腎功能衰竭繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)的患者，相較于藥物治療，手術治療可以降低28%的全因病死率，以及37%的心血管疾病的病死率[1]。對于腎移植術后的患者，盡管術后早期觀察到移植物功能的一過性下降，但是波蘭學者Chudzinski等[2]通過研究發現，甲狀旁腺切除術并沒有明顯損害移植腎的功能，因此腎移植后的三發性甲狀旁腺功能亢進也推薦手術治療。相對比而言，超聲引導下熱消融治療盡管創傷小但臨床應用度不高，因為消融治療后甲狀旁腺功能亢進持續和復發的風險很高[3]，并且不適合用于甲狀旁腺直徑>3 cm[4]。因此手術成為了治療晚期藥物治療無效的SHPT的主要手段。

1 復發的定義

SHPT手術切除后復發的發生率不確定，并且定義復發的標準也沒有完全統一。用甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平定義復發時，如果以日本透析醫學會(The Japanese Society for Dialysis Thyrapy,JSDT)標準應該切除自體移植物，根據美國腎臟病預后質量倡議(The National Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI)或改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)標準，患者術后則會有甲狀旁腺功能低下[5]。并且用PTH定義復發時的復發率或持續性甲狀旁腺功能亢進發生率為21.4%，但當用高鈣血癥定義復發時復發率就顯著下降[6]。

Gagné等[7]將手術的短期成功定義為(1)血清鈣降低到<1.8 mmol/L；(2)血清鈣下降至少0.7 mmol/L；(3)術后全段PTH(intact parathyroid hormone,iPTH)水平低于術前的30%。并且認為3個標準中有2個不符合，則手術失敗。但是Schneider等[8]認為，如果術后即刻iPTH水平低于正常上限的3倍，并在手術后6個月或更長時間內上升至正常上限的5倍，則腎性甲狀旁腺功能亢進癥(renal hyperparathyroidism,rHPT)復發。Pattou等[9]以超過正常值上限的4倍定義復發，類似于2003年KDOQI以iPTH>300 pg/mL定義持續或復發[10]。關于復發的時間，因為超過1/3患者在首次手術10年后診斷為復發[11]，所以對患者要進行長期隨訪。

2 復發的危害

慢性腎功能衰竭長期透析的患者一般情況較差，手術風險本身就較高，況且一旦復發，再次手術難度增加，并發癥增多，包括術后出血、低血鈣、聲音嘶啞、甲狀腺功能減退等。圍手術期風險也會進一步加大。再次手術時頸部瘢痕組織致密、解剖扭曲和組織平面缺失，更容易引起手術并發癥[12]。Kuo等[13]研究表明，初次手術時手術相關并發癥發生率僅為2.3%，但復發后再次手術，僅喉返神經損傷的發生率就達4%～15%，發生喉返神經麻痹(recurrent laryngeal nerve palsy,RLNP)的可能性也明顯增高[8]。因此應該極力避免術后復發。

3 復發的原因

3.1 術式影響復發率

SHPT手術治療方法有3種：甲狀旁腺次全切除術(subtotal parathyroidectomy,SPTX)、甲狀旁腺全切加自體移植術(total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)及甲狀旁腺全切除術(total parathyroidectomy,TPTX)。目前沒有任何一本指南明確推薦某一種術式，手術方法的掌握還是由外科醫生決定。國內Liu等[14]薈萃分析表明,TPTX術后復發率為1.9%～23.8%，而TPTX+AT術后復發率為5%～80%。Yuan等[15]比較了SPTX與TPTX+AT，發現持續性甲狀旁腺功能亢進的發生率以及術后復發率、再手術率等方面差異無統計學意義。但Sakman等[16]發表在巴爾干醫學雜志的研究認為,TPTX+AT的復發率要低于SPTX的復發率。由于以上研究都缺乏大規模的隨機實驗，對于幾種術式的推薦目前還存在爭議。

3.1.1 全切的復發

TPTX術后復發原因是術中遺漏了增生不明顯的甲狀旁腺或異位甲狀旁腺。但是，TPTX最大的爭議主要是其存在永久性甲狀旁腺機能減退的潛在風險。所以Agha等[17]推薦術后行甲狀旁腺超低溫保存，以便術后移植。但Schneider等[8]通過回顧性研究發現,接受TPTX治療的患者均未出現無力性骨病引起的骨痛，況且對行甲狀旁腺切除的患者，PTH水平可以低于目標范圍的下限[5]。并且胸腺中可能會有異位的甲狀旁腺細胞巢，沒有接受過胸腺切除術的患者術后PTH水平可測到，就證實了這一點[18]，所以大部分研究認為，在TPTX后進行自體移植顯然是不必要的，低溫保存也是沒有必要的，所以這些研究者們認為，TPTX為標準術式。但是對于需要腎移植的患者，目前認為還是有必要冷凍保存一些組織[19]。

3.1.2 TPTX+AT

TPTX+AT復發的原因主要與殘留的甲狀旁腺組織，即移植的甲狀旁腺組織增生有關[20]。國內Liu等[14]薈萃分析發現，長期透析、特定環境(鈣磷紊亂、維生素D活性、成纖維細胞生長因子-23異常升高等因素)可能導致殘留或移植的甲狀旁腺持續受到刺激，引起細胞增殖和甲狀旁腺分泌過多，導致SHPT復發。因此日本學者Tominaga等[21]通過研究1 000名甲狀旁腺全切加前臂自體移植患者的術后復發率得出，選擇合適的甲狀旁腺組織進行自體移植對避免移植依賴性復發非常重要。但目前對具體的移植量，國內外都沒有明確定論，國內大多推薦移植非結節狀增生組織30～60 mg。

自體移植最方便的部位是胸鎖乳突肌，由于復發的情況下切除前臂的移植物比頸部手術的方法更安全，所以移植部位多選前臂[14]，但目前證明完全切除前臂所有碎片而不損害肌肉功能是困難的[8]。

3.1.3 SPTX

SPTX手術能立即提供甲狀旁腺功能，減少非功能殘體的可能性[8]，并且保留了原位血供，術后發生低鈣的風險最低，但也正因為此復發率高于TPTX，它與TPTX+AT相比復發率還有待研究。

綜上所述，未接受腎移植的患者需要進行永久透析，持續內環境會刺激剩余甲狀旁腺組織的生長，增加復發的可能性[15]。所以目前更多認為復發與手術方法本身無關，而與長期腎臟疾病的影響有關。Sakman等[16]在長期隨訪中發現，在接受腎臟移植的患者中未觀察到復發。同樣的，Gasparri等[19]研究表明，SPTX的術后復發率為34.7%，但是在接受腎移植的患者中，這一比例降低到20%。因此對于不適合腎移植的患者，TPTX才是首選手術方式[9]。

在微創與開放的選擇中，Schneider等[22]研究顯示,接受開放甲狀旁腺切除術的患者短暫性低鈣血癥發生率高，接受微創的患者長期復發率高，但仍有許多接受微創治療的患者從未復發。因此，可能是某些入路的微創手術無法探尋胸腺及縱膈的異位甲狀旁腺導致復發率增高，并非微創技術本身的問題。

3.2 腺體異位或數目變異

人類通常有4個甲狀旁腺，但是在位置和數量上都可能發生變異。無法識別異位或多余的腺體是術后復發的一個重要的原因。對此，美國腎臟病雜志(American journal of kidney disease，AJKD)中有研究認為，1.5%患者因在初次手術中有腺體遺漏而需要重新探查頸部并切除殘余腺體，8.1%患者為移植物依賴性復發[21]。Pattou等發表在世界外科雜志的一項回顧性研究表明，30%患者發現了4個以上的甲狀旁腺，而異位甲狀旁腺導致32%持續性或復發性甲狀旁腺功能亢進[9]。這種多余甲狀旁腺組織最常見的位置是頸部胸腺(80%)，并且29%例行胸腺切除術的患者胸腺標本中發現了甲狀旁腺細胞[9]。正常甲狀旁腺的位置也不是十分固定的，更增加了手術難度。下甲狀旁腺起源于第三咽囊，最初與胸腺一起下降，因此它們的異位位置可以在下降軌跡的任何地方。上腺起源于第四咽囊，下降的長度短得多[23]。異位甲狀旁腺功能亢進最常見于胸腺內(38%)、甲狀腺韌帶(31%)、咽后(17%)、非胸腺縱隔(7%)、甲狀腺內(4%)、食管后(2%)和頸動脈鞘(1%)部位[24]。綜上，胸腺是多余腺體及異位腺體的最常見位置，一項回顧性研究[9]顯示,沒有進行胸腺切除的患者，他們復發HPT的風險(7/30,23%)遠高于其他患者(27/230,12%)，這充分證明了在進行甲狀旁腺切除時應該常規進行胸腺探查。

3.3 組織類型影響復發

結節狀增生的甲狀旁腺比彌漫性增生的腺體更容易復發，但是手術中僅憑肉眼很難準確區分結節狀增生、彌漫性增生與正常甲狀旁腺。所以無論是次全切還是全切加自體移植,如果遺留了結節增生的腺體，復發率會更高，因此只有4個腺體都被找到時才能停止探查[15]，而且所有自體移植的或保留原位的甲狀旁腺組織均應該經病理組織學證實，并且應該根據患者的個體因素決定移植量的多少。

4 預防復發的措施

4.1 完善術前定位

SHPT的手術方法應注重預防持續性和復發性甲狀旁腺功能亢進和避免術后永久性低鈣之間的平衡[15]。即使經驗豐富的外科醫生，甲狀旁腺組織的術中識別仍然具有挑戰性，尤其是在增生不明顯的時候。因此精確的定位是預防復發的關鍵，最重要的一點是所有甲狀旁腺的定位精準，包括多余的腺體[21]。在探查甲狀旁腺手術之前，應使用99mTc-MIBI(Technetium-99m-labeled methoxyisobutyl isonitrile)掃描、超聲、CT掃描或MRI對甲狀旁腺進行影像學檢查[10]。99mTc-MIBI掃描和超聲在檢測不同解剖部位異位腺體方面是互補的，超聲的優勢在頸部，而99mTc-MIBI掃描的優勢在縱膈。由于異位甲狀旁腺更容易在頸部發現，Albuja-Cruz等[24]推薦在術前應首先考慮超聲成像，超聲在評價頸部異位甲狀旁腺異常時具有較好的敏感性和特異性，如果超聲不能定位頸部異位腺體，則應進行MIBI。靠近甲狀腺上極亢進的甲狀旁腺可能具有與甲狀腺相似的回聲，并且功能亢進的甲狀旁腺如果位于甲狀腺內，會誤解為甲狀腺結節。此時應在術前行細針穿刺結合細胞學檢查，穿刺物中PTH水平高可以協助診斷[25]。

4.2 胸腺切除術

由于異位及多余的甲狀旁腺主要位于胸腺內，因此在第一次手術探查時應常規進行胸腺切除術，以防止前縱隔腺體的復發[9]。大部分縱膈腔異位腺體可以通過頸部切除，但11%患者需要經胸切除異位后縱隔腺體[24]。對于較深的位置，術中可以應用縱隔伽瑪探針，特別是當小的甲狀旁腺腺瘤嵌入脂肪組織時[20]。根據來自德克薩斯大學西南醫學中心Jason等[23]的研究推薦，術者應該根據甲狀旁腺的發生來源系統地尋找，上旁腺可通過觸診充分探查氣管食管溝、咽后間隙，術中超聲也可以尋找甲狀腺內的異位腺體，并且在有超聲證據時可以做甲狀腺的腺葉切除。

尋找缺失的下甲狀旁腺腺體應從甲狀腺下極及其周圍軟組織，包括甲狀腺韌帶開始，并且可以進行胸腺切除術或至少將胸腺向上拉出進行檢查，最后甚至可以打開頸動脈鞘[23]。如果頸部確認沒有，可以聯合胸外科胸部尋找[23]。

4.3 術中監測

PTH的半衰期較短，且在甲狀旁腺切除術后幾分鐘內迅速減少，可以通過術中監測PTH預測手術是否成功[26]。并且，瑞士學者Steffen等[6]認為，術中PTH監測是防止TPTX+AT手術后復發的重要工具，同樣的，美國威斯康星大學醫院的Pitt等[27]研究表明，對于三發性甲狀旁腺功能亢進術中監測PTH時，如果下降率低于50%應該進一步探查，從而找到多余的腺體。因此，術中甲狀旁腺檢測(intraoperative parathyroid hormone,IOPM)既可以證實手術的成功，也可以防止遺漏多余腺體[24]。但是iPTH包括完整 PTH 和PTH降解片段(non-(1-84)PTH)，腎功能不全的患者體內non(1-84)PTH會在腎臟堆積，造成假性升高。所以Riss等[26]在進行比較研究后推薦第三代檢測技術，其檢測結果稱之為生物全段PTH。在檢測時機上，Pitt等隨訪了接受SPTX的15例患者得出結論，SPTX后10 min內生物全段PTH水平下降50%以上，則不需要再切除其他甲狀旁腺組織[27]。Chávez等[28]建議采用全切后PTH下降>90%來預測手術是否成功，如果下降水平不達標可以加測PTH30，也同樣有效。目前認為，由于腎功能受損會導致PTH腎清除延遲，所以術中PTH水平監測要達到25 min[27]。

99mTc-MIBI引導可以在術中通過伽瑪探針探測到幾個可疑的區域，從而快速尋找、識別甲狀旁腺，容易發現變異甚至異位甲狀旁腺，提高手術成功率。但是無法檢測胸骨后的異位腺體[29]。

5 復發的治療措施

具有高危復發因素的患者在甲狀旁腺切除術后應盡早進行腎移植，因為腎功能紊亂是復發的關鍵[16]。在治療復發性甲狀旁腺功能亢進時，具有與術前SHPT相同的治療原則，非手術治療無效后選用手術治療[30]。區分是前臂移植物復發還是遺漏了腺體，德國學者Schlosser等[31]推薦可以采用改良的卡薩諾瓦試驗：使種植了甲狀旁腺移植物側手臂全缺血，在缺血前、缺血期間，由對側手臂采血測量iPTH。4 min內iPTH下降超過50%為前臂移植物復發，10 min后iPTH水平幾乎保持不變或下降不超過20%則復發的原因為頸部遺漏腺體。

如果是術中遺漏了腺體則應該行頸部探查切除，如果是移植物復發，則應該在超聲引導下切除移植物。當計劃再次手術時，應進行多次影像學檢查，以準確定位異位或增生的甲狀旁腺。必須切除所有可能的甲狀旁腺，以防止再復發[12]。在行第二次頸部探查時，頸部瘢痕會導致神經與周圍組織粘連，術中喉返神經監測有助于降低雙側喉麻痹的發生率，提高安全性及成功率。因此西班牙學者Pardal-Refoyo等[32]推薦，應該在所有高危甲狀旁腺切除術患者中使用神經監測。

移植方法有切開移植和注射器肌肉內注射2種，雖然經研究表明復發的比例無差異，但目前更推薦注射器注射法。原因是瘢痕不明顯、產生功能快，關鍵是移植區域比較集中，如果需要二次手術切除，手術相對簡單[33]。并且，對于移植深度來說，相較于肌肉內移植，皮下注射復發后切除移植物更簡單[34]。

6 結論

腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進藥物治療無效時手術治療是安全且有效的，但術后甲狀旁腺功能亢進復發是一個影響手術推廣的關鍵問題。SPTX與TPTX+AT術后復發的原因主要是由于長期透析、特定環境會刺激殘存的甲狀旁腺細胞增生。復發的次要原因是由于甲狀旁腺的解剖變異以致術中探查時難以發現所有腺體。此外，甲狀旁腺結節性增生比彌漫性增生具有更高的復發率，不同術式也會影響復發率。有效預防復發的因素包括精確的術中定位、術中仔細的探查、常規胸腺切除以及術中PTH監測。術中喉返神經監測可以有效降低術中神經損傷率，適用于高危患者及術后復發后第二次的頸部探查。盡管手術風險進一步增加，但是術后復發的甲狀旁腺功能亢進仍推薦手術治療。