葉酸聯(lián)合維生素B6輔助治療對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后患者血清Hcy、AMPK表達(dá)及心功能恢復(fù)、心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的影響

張娟　呂園園

【摘要】 目的：研究葉酸聯(lián)合維生素B（VitB）輔助治療對(duì)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表達(dá)及心功能恢復(fù)、心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的影響。方法：選擇2019年6月-2020年8月于淄博市中心醫(yī)院就診的134例急性心肌梗死患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各67例。對(duì)照組患者PCI術(shù)后接受常規(guī)治療，觀察組PCI術(shù)后應(yīng)用葉酸聯(lián)合VitB輔助治療。觀察兩組治療后心肌受損因子水平變化、血清Hcy、AMPK表達(dá)水平、血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子水平、心功能恢復(fù)情況、術(shù)后6個(gè)月期間心血管終點(diǎn)事件及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組心肌受損因子水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組Hcy、AMPK表達(dá)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組血清一氧化氮水平高于對(duì)照組，血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素-1水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后觀察組心功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：輔助應(yīng)用葉酸聯(lián)合VitB治療急性心肌梗死，可降低患者PCI術(shù)后心肌受損因子水平，減少血清Hcy、AMPK表達(dá)，提升血管內(nèi)皮功能，更有利于患者心功能恢復(fù)，降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該方案安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 葉酸 維生素B 急性心肌梗死 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 同型半胱氨酸 腺苷酸活化蛋白激酶 心功能 心血管終點(diǎn)事件

Effects of Folic Acid Combined with VitBfor Adjuvant Therapy on Serum Hcy， AMPK， Recovery of Cardiac Function and Occurrence of Cardiovascular End Points in Patients with Acute Myocardial Infarction after PCI/ZHANG Juan， LYU Yuanyuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-080

[Abstract] Objective： To study the effects of folic acid combined with vitamin B （VitB） for adjuvant therapy on serum homocysteine （Hcy）， adenosine monophosphate-activated protein kinase （AMPK）， recovery of cardiac function and occurrence of cardiovascular end events in patients with acute myocardial infarction （AMI） after percutaneous coronary intervention （PCI）. Method： A total of 134 patients with AMI treated in Zibo Central Hospital were enrolled between June 2019 and August 2020. They were divided into observation group and control group according to random number table method， 67 cases in each group. The control group received conventional treatment after PCI， and the observation group received folic acid combined with VitB adjuvant therapy after PCI. The changes in levels of myocardial injury factors after treatment， levels of serum Hcy， AMPK and vascular endothelial function-related factors， recovery of cardiac function， the occurrence of cardiovascular end events within 6 months after surgery and adverse reactions in both groups were observed. Result： After treatment， levels of myocardial injury factors in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， expression levels of Hcy and AMPK in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， level of serum nitric oxide in observation group was higher than that in control group， levels of vascular endothelial growth factor and endothelin-1 in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， cardiac function indexes in observation group were better than those in control group （P<0.05）. The incidence of cardiovascular end events in observation group was lower than that in control group within 6 months after PCI （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Adjuvant therapy of folic acid combined with VitB can reduce levels of myocardial injury factors in AMI patients after PCI， decrease expression levels of serum Hcy and AMPK， and improve vascular endothelial function， which is more conducive to the recovery of cardiac function and reducing occurrence risk of cardiovascular end events， with high safety.

[Key words] Folic acid Vitamin B Acute myocardial infarction Percutaneous coronary intervention Homocysteine Adenosine monophosphate-activated protein kinase Cardiac function Cardiovascular end event

First-author’s address： Zibo Central Hospital， Shandong Province， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.018

急性心肌梗死是一種由冠狀動(dòng)脈血管堵塞引起的心臟疾病，以心絞痛、心律失常、心力衰竭為主要癥狀表現(xiàn)，發(fā)病后患者心肌組織會(huì)發(fā)生持久性的缺血缺氧，同時(shí)出現(xiàn)大面積壞死，心臟泵血功能也因此受限，嚴(yán)重時(shí)甚至可能發(fā)生休克或心源性猝死[1-2]。現(xiàn)階段急性心肌梗死的臨床治療方案包括溶栓、抗凝、抗血小板以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）治療等，其中溶栓治療具有嚴(yán)格的時(shí)間窗要求，而常規(guī)藥物治療短期內(nèi)作用效果有限[3]，相比之下PCI手術(shù)治療方案適用范圍更廣，能夠迅速緩解患者的心臟負(fù)擔(dān)，使冠狀動(dòng)脈實(shí)現(xiàn)再通并改善心臟供血不足的現(xiàn)狀[4]。為預(yù)防PCI術(shù)后心血管風(fēng)險(xiǎn)事件的再發(fā)生，患者往往需要繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，以穩(wěn)定機(jī)體凝血狀態(tài)、控制血栓形成[5]。近年來部分學(xué)者通過小鼠實(shí)驗(yàn)印證了維生素B（vitamin B，VitB）在促進(jìn)血管新生以及改善心功能方面的治療效果[6]，既往研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸可在一定程度上預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，提示維生素B族藥物或許可使急性心肌梗死患者獲益，但有關(guān)VitB在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用情況少見報(bào)道[7-8]。本研究基于此，探究葉酸聯(lián)合VitB對(duì)急性心肌梗死患者PCI術(shù)后恢復(fù)的具體影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月-2020年8月于淄博市中心醫(yī)院就診的134例急性心肌梗死患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診病情[9];（2）均于本院首次接受PCI手術(shù)治療，符合手術(shù)指征;（3）合并基礎(chǔ)疾病處于穩(wěn)定期;（4）發(fā)病時(shí)間≤6 h;（5）精神及認(rèn)知正常，配合治療服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長期服用凝血藥物;（2）肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷;（3）藥物過敏;（4）合并感染性疾病;（5）凝血功能障礙或出血性疾病者;（6）合并腦血管疾病;（7）合并惡性腫瘤;（8）接受溶栓治療;（9）既往存在心肌梗死發(fā)作史;（10）合并其他類型心臟疾病;（11）近期服用同類型藥物。本研究由醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，患者及家屬簽署同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組圍術(shù)期間接受常規(guī)治療，給予營養(yǎng)支持、補(bǔ)液調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上應(yīng)用調(diào)脂、降壓、降糖藥物，口服硝酸甘油緩解心絞痛，同時(shí)對(duì)癥服用抗凝、抗血小板、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于PCI術(shù)后第1天起口服葉酸（生產(chǎn)廠家：北京斯利安藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10970079，規(guī)格：0.4 mg）聯(lián)合VitB（生產(chǎn)廠家：華中藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H42020613，規(guī)格：10 mg），葉酸服用劑量為0.4 mg/次，2次/d;VitB服用劑量為10 mg/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）分別于治療前后采集患者外周靜脈血5 mL，離心得到血清，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法測定肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、N-末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，應(yīng)用免疫增強(qiáng)比濁法測定心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。（2）應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定治療前后患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平變化，于PCI手術(shù)或造影期間提取患者少量心肌細(xì)胞組織，定量稀釋后應(yīng)用蛋白免疫印跡法測定心肌組織中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的相對(duì)表達(dá)量。（3）應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定治療前后患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）的水平變化。（4）統(tǒng)計(jì)比較兩組治療前后左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）和收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等指標(biāo)變化。（5）記錄兩組術(shù)后6個(gè)月內(nèi)心絞痛再發(fā)、心肌再梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性死亡等心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。（6）統(tǒng)計(jì)兩組治療期間惡心嘔吐、皮膚過敏、腹痛腹瀉、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩組等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男35例，女32例;年齡55～75歲，平均（63.34±5.37）歲;心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)[7]：0級(jí)20例，1級(jí)36例，2級(jí)8例，3級(jí)3例;美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York heart association，NYHA）心功能分級(jí)[8]：Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)13例;合并高血壓15例，高血脂22例，糖尿病11例。對(duì)照組：男39例，女28例;年齡51～74歲，平均（62.95±5.46）歲;TIMI血流分級(jí)：0級(jí)18例，1級(jí)40例，2級(jí)5例，3級(jí)4例;NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)10例;合并高血壓12例，高血脂20例，糖尿病14例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組心肌受損因子變化比較 治療前，兩組CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平均較治療前降低，觀察組CK-MB、

NT-proBNP、cTnI水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組Hcy、AMPK表達(dá)水平比較 治療前，兩組Hcy、AMPK表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組Hcy、AMPK表達(dá)水平均較治療前降低，觀察組Hcy、AMPK表達(dá)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子水平變化比較 治療前，兩組VEGF、NO、ET-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組NO水平均較治療前上升，VEGF、ET-1水平均較治療前降低，觀察組NO水平高于對(duì)照組，VEGF、ET-1水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組心功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組LVEDV、LVESV、LVEF指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組LVEDV、LVESV指標(biāo)水平均較治療前降低，LVEF均較治療前升高，觀察組LVEDV、LVESV指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，LVEF水平高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組PCI術(shù)后心血管重點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 觀察組PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對(duì)照組（χ=4.174，P=0.041）。見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療用藥期間，觀察組共發(fā)生1例惡心嘔吐，1例腹痛，總發(fā)生率為2.99%;對(duì)照組未發(fā)生服藥相關(guān)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.508，P>0.05）。以上不良反應(yīng)均于停藥后改善，并未造成嚴(yán)重后果。

3 討論

PCI手術(shù)的作用原理為通過穿刺血管經(jīng)導(dǎo)管置入支架，以開通梗死血管、實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈血運(yùn)重建并挽救瀕死心肌組織，該術(shù)式具有操作簡便、創(chuàng)傷小、療程短、效果顯著等優(yōu)勢，現(xiàn)已成為急性心肌梗死患者再灌注治療的首選方案[10]，但也有部分研究報(bào)道患者PCI術(shù)后可能因心肌再灌注微循環(huán)損傷發(fā)生惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死等不良事件，術(shù)后人體凝血機(jī)制激活導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)，血栓形成的同時(shí)血管內(nèi)皮損傷也會(huì)進(jìn)一步加重，不利于心功能恢復(fù)[11]。常規(guī)西醫(yī)治療方案主要發(fā)揮穩(wěn)定病情、調(diào)節(jié)代謝、緩解癥狀的作用，但對(duì)于患者心肌微循環(huán)狀態(tài)的改善效果仍存在一定局限性，臨床療效并不理想[12]，且需要患者終身服藥維持抗凝效果，加重了患者的治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一旦患者中途停止服藥，病情可能存在再度惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

葉酸與VitB₆同屬維生素B族，共同參與人體代謝進(jìn)程，是機(jī)體細(xì)胞生長增殖所必需的營養(yǎng)物質(zhì)[13]。為明確藥物治療對(duì)心肌組織損傷的具體影響，測定特異性心肌受損因子水平變化有助于臨床綜合評(píng)估病情進(jìn)展，CK-MB、cTnI常用于診斷心肌梗死及心肌炎癥，當(dāng)心肌組織受損或發(fā)生壞死時(shí)其血清表達(dá)量顯著升高[14];NT-proBNP本質(zhì)為失去生物活性的氨基酸片段，被廣泛應(yīng)用于急慢性心力衰竭的鑒別診斷，心肌缺血、缺氧均可能刺激NT-proBNP釋放入血，該項(xiàng)指標(biāo)與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可用于預(yù)測患者的預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過葉酸聯(lián)合VitB輔助治療后，觀察組血清CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平均低于對(duì)照組，且心功能恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組，表明該方案可對(duì)心肌組織起到保護(hù)作用，有利于患者心臟泵血功能恢復(fù)，與榮鵬等[16]研究結(jié)果相近。

Hcy是氨基酸類物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病、外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生相關(guān)[17]，既往研究結(jié)果表明，葉酸、VitB為Hcy代謝反應(yīng)中所必需的輔助因子，葉酸、VitB的缺乏將導(dǎo)致Hcy代謝途徑受阻，而血清Hcy水平的升高將顯著提升患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。AMPK負(fù)責(zé)控制調(diào)節(jié)細(xì)胞的供能體系，由于PCI術(shù)后患者心肌局部微循環(huán)平衡被打破，缺血再灌注損傷引發(fā)代謝紊亂，為維持心肌細(xì)胞的正常功能狀態(tài)、抑制細(xì)胞凋亡，此時(shí)AMPK通路受到激活并呈現(xiàn)高表達(dá)水平，AMPK水平越高表明患者心肌受損情況越嚴(yán)重[19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過葉酸聯(lián)合VitB輔助治療后，觀察組Hcy、AMPK表達(dá)量均低于對(duì)照組，同時(shí)NO水平高于對(duì)照組，VEGF、ET-1水平均低于對(duì)照組。由此可見補(bǔ)充外源性葉酸、VitB有助于Hcy經(jīng)甲基化和轉(zhuǎn)硫酶途徑代謝轉(zhuǎn)化，從而有效降低血清Hcy水平;宋昆鵬等[20]研究指出葉酸可發(fā)揮改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，其作用機(jī)制可能為Hcy表達(dá)量的減少限制了內(nèi)皮源性NO與Hcy特異性結(jié)合，避免NO過度失活，而NO的穩(wěn)定表達(dá)可抑制血管內(nèi)氧自由基生成，因此更有利于血管內(nèi)皮維持正常的生理功能[21];同時(shí)VitB可作用于內(nèi)皮型一氧化氮合酶，發(fā)揮抗氧化功能[22]，也可對(duì)心肌組織再灌注損傷起到一定的預(yù)防作用。

本研究通過調(diào)查隨訪發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過葉酸聯(lián)合VitB輔助治療后，觀察組心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對(duì)照組，與宋梅[23]研究結(jié)果相近。在西醫(yī)藥物治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用葉酸聯(lián)合VitB能夠進(jìn)一步促進(jìn)心肌組織受損恢復(fù)，通過嚴(yán)格控制血清Hcy水平表達(dá)避免病情加重，在排除高危因素影響的同時(shí)維護(hù)細(xì)胞代謝平衡，改善血管內(nèi)皮功能，可減少心血管事件的再發(fā)生，提高患者生存率;且葉酸與VitB均屬于水溶性維生素，大部分藥物均以尿液形式正常排出，患者肝腎代謝負(fù)擔(dān)較小[24]，不良反應(yīng)較少，因此具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，葉酸聯(lián)合VitB輔助治療可減輕急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心肌組織損傷，降低Hcy、AMPK表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能及心功能恢復(fù)，減少術(shù)后心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生，藥物安全性較好。

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（收稿日期：2021-07-27） （本文編輯：占匯娟）