血清HE4、PKM2、sFLT1水平結(jié)合3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

李麗

【摘要】 目的：探究血清人附睪蛋白4（HE4）、丙酮酸激酶M2型（PKM2）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sFLT1）水平結(jié)合經(jīng)陰道三維超聲（3D-TVS）血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值。方法：回顧性分析2019年1月-2020年12月在佳木斯市婦幼保健院就診的172例子宮內(nèi)膜病變患者的臨床資料，根據(jù)病理診斷結(jié)果，將其分為子宮內(nèi)膜癌組（n=93）和良性疾病組（n=79）。比較兩組HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[血流指數(shù)（FI）、血管形成指數(shù)（VI）、血管形成-血流指數(shù)（VFI）]水平，并采用受試者工作特征曲線（ROC）分析這些指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值。結(jié)果：子宮內(nèi)膜癌組HE4、PKM2水平均高于良性疾病組，sFLT1水平低于良性疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。子宮內(nèi)膜癌組VI、FI、VFI均高于良性疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS以及各指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值的AUC分別為0.755、0.816、0.798、0.927、0.999，且各項(xiàng)聯(lián)合的AUC顯著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC（Z=6.419、5.900、5.741、3.994，P<0.05）。根據(jù)最佳臨界值，當(dāng)HE4高于80.67 pmol/L時(shí)，其敏感度為50.5%，特異度為98.7%;當(dāng)PKM2高于13.66 ng/mL時(shí)，其敏感度為91.4%，特異度為58.2%;當(dāng)sFLT1低于74.24 pg/mL時(shí)，其敏感度為69.6%，特異度為80.6%;當(dāng)3D-TVS高于18.41時(shí)，其敏感度為83.9%，特異度為82.3%;當(dāng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子高于11.54時(shí)，其敏感度為96.8%，特異度為100%。結(jié)論：血清HE4、PKM2在子宮內(nèi)膜癌中水平均升高，sFLT1水平降低，且HE4、PKM2、sFLT1結(jié)合3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值較高。

【關(guān)鍵詞】 人附睪蛋白4 丙酮酸激酶M2型 可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1 三維能量多普勒? ?血流動(dòng)力學(xué)參數(shù) 子宮內(nèi)膜癌

Diagnostic Value of Serum HE4， PKM2 and sFLT1 Levels Combined with 3D-TVS Hemodynamic Index for Endometrial Cancer/LI Li. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： -157

[Abstract] Objective： To investigate the diagnostic value of serum human epididymal protein 4 （HE4）， pyruvate kinase type M2 （PKM2）， soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 （sFLT1） levels combined with three-dimensional transvaginal sonography （3D-TVS） hemodynamic parameters in the diagnosis of endometrial cancer. Method： A retrospective analysis was performed on the clinical data of 172 patients with endometrial lesions treated in Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital from January 2019 to December 2020， according to the pathological diagnosis results， they were divided into endometrial cancer group （n=93） and benign disease group （n=79）. The levels of HE4， PKM2， sFLT1 and 3D-TVS hemodynamic parameters [blood flow index （FI）， angiogenesis index （VI）， angiogenesis-blood flow index （VFI）] were compared between the two groups， receiver operating characteristic curve （ROC） was used to analyze the diagnostic value of these indexes for endometrial cancer alone and in combination. Result： The levels of HE4 and PKM2 in endometrial cancer group were higher than those in benign disease group， while the level of sFLT1 was lower than that in benign disease group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The VI， FI and VFI of endometrial cancer group were higher than those of benign disease group， the differences were statistically significant （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the AUC of HE4， PKM2， sFLT1， 3D-TVS and their combination in the diagnosis of endometrial cancer were 0.755， 0.816， 0.798， 0.927 and 0.999， respectively， the AUC of all combinations was significantly higher than that of HE4， PKM2， sFLT1 and 3D-TVS （Z=6.419， 5.900， 5.741， 3.994， P<0.05）. According to the optimal critical value， when HE4 is higher than 80.67 pmol/L， the sensitivity is 50.5% and the specificity is 98.7%; when PKM2 was higher than 13.66 ng/mL， the sensitivity was 91.4% and the specificity was 58.2%; when sFLT1 was lower than 74.24 pg/mL， the sensitivity was 69.6% and the specificity was 80.6%; when 3D-TVS was higher than 18.41， its sensitivity was 83.9% and specificity was 82.3%; when the combined predictor was higher than 11.54， the sensitivity was 96.8% and the specificity was 100%. Conclusion： The levels of serum HE4 and PKM2 in endometrial cancer increased and the level of sFLT1 decreased， the combination of HE4， PKM2 and sFLT1 with 3D-TVS hemodynamic parameters has high diagnostic value for endometrial cancer.

[Key words] Human epididymal protein 4 Pyruvate kinase type M2 Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 Three-dimensional energy Doppler Hemodynamic parameters Endometrial cancer

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.035

手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜癌的主要手段，越早進(jìn)行手術(shù)，預(yù)后效果越好，然而由于子宮內(nèi)膜癌早期診斷不典型，許多患者一經(jīng)確診，已為中晚期患者，術(shù)后治療效果較差，5年生存率較低[1-2]。因此，找尋簡(jiǎn)單、方便、無(wú)創(chuàng)的方法提高子宮內(nèi)膜癌患者早期診斷有著重要意義。腫瘤標(biāo)志物是輔助診斷子宮內(nèi)膜癌的重要手段，但糖類抗原、癌胚抗原等常用腫瘤標(biāo)志物在診斷方面價(jià)值有限，而人附睪蛋白4（human epithelial protein 4，HE4）、丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase type M2，PKM2）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFLT1）為與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的指標(biāo)[3-5]，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷有一定價(jià)值，但目前關(guān)于此的報(bào)道尚少。加上近年來(lái)經(jīng)陰道三維超聲（three-dimensional transvaginal sonography，3D-TVS）血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷應(yīng)用較多[6]，但少有將其與HE4、PKM2、sFLT1結(jié)合診斷子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道。因此本研究將血清HE4、PKM2、sFLT1水平結(jié)合3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值進(jìn)行分析，以為早期診斷子宮內(nèi)膜癌，改善預(yù)后提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2020年12月在佳木斯市婦幼保健院就診的172例子宮內(nèi)膜病變患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中子宮內(nèi)膜癌和子宮良性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診[7];（2）近半年內(nèi)未接受過(guò)相關(guān)激素治療者;（3）臨床資料完整，均接受血清HE4、PKM2、sFLT1和3D-TVS檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤或非原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌者;（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者;（3）近期子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷性操作史者。根據(jù)病理診斷結(jié)果，將172例子宮內(nèi)膜病變患者分為子宮內(nèi)膜癌組（n=93）和良性疾病組（n=79）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4、PKM2、sFLT1水平檢測(cè) 采集所有受試者晨起空腹靜脈血4 mL，靜置2 h后，低溫加速離心獲取血清標(biāo)本，置于-20 ℃冰箱冷藏備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清HE4、PKM2、sFLT1水平，檢測(cè)儀器為賽默飛Varioskan LUX多功能全自動(dòng)酶標(biāo)儀，HE4和PKM2試劑盒購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司、sFLT1試劑盒購(gòu)自杭州聯(lián)合生物技術(shù)股份有限公司。

1.2.2 3D-TVS檢查 檢查前，叮囑患者尿排空，取膀胱截石位，采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3.0～9.0 MHz，經(jīng)陰道置入超聲探頭，進(jìn)行二維掃查，觀察子宮形態(tài)、大小，記錄子宮內(nèi)膜厚度（見圖1）、回聲、宮腔內(nèi)膜線（見圖2），常規(guī)檢查完畢后，開啟三維能量超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜和病灶血流分布（見圖3），獲得三維立體掃描圖，進(jìn)入VOCAL程序，獲取血流指數(shù)（FI，三維掃描時(shí)間段內(nèi)血流強(qiáng)度）、血管形成指數(shù)（VI，組織內(nèi)血管的數(shù)量）、血管形成-血流指數(shù)（VFI，血流和血管總和）等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，每個(gè)區(qū)域掃描3次，取平均值，所有檢查均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師在相同設(shè)備、條件下完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。各指標(biāo)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值評(píng)估采用受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC），曲線下面積（area under curve，AUC）在0.7～0.9為診斷準(zhǔn)確性良好，>0.9為診斷準(zhǔn)確性高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 子宮內(nèi)膜癌組年齡41～

65歲，平均（55.37±5.35）歲;月經(jīng)情況：未絕經(jīng)53例，絕經(jīng)40例;國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期[8]：Ⅰ期42例，Ⅱ期37例，Ⅲ期14例;病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌73例，子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀分化13例，漿液性腺癌4例，透明細(xì)胞癌3例;組織分化程度：G1者35例，G2者46例，G3者12例。良性疾病組年齡40～64歲，平均（54.68±5.83）歲;月經(jīng)情況：未絕經(jīng)43例，絕經(jīng)36例;疾病類型：子宮肌瘤50例，子宮腺肌病17例，子宮內(nèi)膜息肉12例。兩組年齡、絕經(jīng)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清HE4、PKM2、sFLT1水平比較 子宮內(nèi)膜癌組HE4、PKM2水平均高于良性疾病組，sFLT1水平低于良性疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 子宮內(nèi)膜癌組VI、FI、VFI均高于良性疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 HE4、PKM2、sFLT1與3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線分析 根據(jù)回歸結(jié)果擬合得到3D-TVS及各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子。ROC曲線分析顯示，HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS以及各指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值的AUC分別為0.755、0.816、0.798、0.927、0.999，且各項(xiàng)聯(lián)合的AUC顯著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC（Z=6.419、5.900、5.741、3.994，P<0.05）。根據(jù)最佳臨界值，當(dāng)HE4高于80.67 pmol/L時(shí)，其敏感度為50.5%，特異度為98.7%;當(dāng)PKM2高于13.66 ng/mL時(shí)，其敏感度為91.4%，特異度為58.2%;當(dāng)sFLT1低于74.24 pg/mL時(shí)，其敏感度為69.6%，特異度為80.6%;當(dāng)3D-TVS高于18.41時(shí)，其敏感度為83.9%，特異度為82.3%;當(dāng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子高于11.54時(shí)，其敏感度為96.8%，特異度為100%。見表3、圖4。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌為常見的一種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后婦女，隨著我國(guó)人口老齡化的加重，其發(fā)病率呈增高趨勢(shì)[9]，因此改善治療預(yù)后于患者、社會(huì)均有重大意義。早期診斷是提高術(shù)后生存期、改善預(yù)后的關(guān)鍵，然而目前用于早期子宮內(nèi)膜癌篩查的腫瘤標(biāo)志物較多，但可靠標(biāo)志物仍十分缺乏，文獻(xiàn)[10-12]顯示，HE4、PKM2、sFLT1在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中扮演著重要角色，可能可作為可靠標(biāo)志物。

HE4是一種由WFDC2基因編碼的新型腫瘤標(biāo)志物，主要在卵巢上皮癌、子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、增殖、轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切[13]。醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖需快速糖酵解提供能量，而丙酮酸激酶為糖酵解中重要限速酶，而PKM2是丙酮酸激酶同工酶的一種，也是糖酵解最后一步限速酶，與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[14]。眾所周知，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血管生成有關(guān)，而sFLT1為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的可溶性受體，可通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2信號(hào)通路，抑制血管生成;并且sFLT1可負(fù)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2信號(hào)通路，降低血管通透性，阻礙血管內(nèi)外物質(zhì)交換，抑制新血管生成[15-16]。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌組HE4、PKM2水平均顯著高于良性疾病組，sFLT1水平顯著低于良性疾病組，且HE4、PKM2、sFLT1經(jīng)ROC診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC分別為0.755、0.816、0.798，敏感度分別為50.5%、91.4%、69.6%，特異度分別為98.7%、58.2%、80.6%。提示血清HE4、PKM2在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，sFLT1低表達(dá)，且對(duì)卵巢癌有一定診斷價(jià)值，但價(jià)值有限。在子宮內(nèi)膜癌生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中，營(yíng)養(yǎng)可由新血管提供，同時(shí)新血管還可輸出腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此當(dāng)病灶區(qū)域血管生成豐富，則提示腫瘤進(jìn)入惡性進(jìn)展期。因此筆者在血清HE4、PKM2、sFLT1診斷的基礎(chǔ)上，結(jié)合了3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析。

3D-TVS是一種新型多普勒技術(shù)，可清晰顯示血供分布，組織及器官血流灌注以及病灶血管立體空間結(jié)構(gòu)，同時(shí)還可借助VOCAL軟件半定量分析病灶組織血管、血流。以往臨床常用的二維超聲在顯示子宮內(nèi)膜微小病變和鑒別子宮內(nèi)膜癌上有一定局限性，而3D-TVS能彌補(bǔ)這些不足，通過(guò)血流成像顯示血管分布和走行，達(dá)到相當(dāng)動(dòng)態(tài)血管造影的效果[17-18]。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌組VI、FI、VFI均顯著高于良性疾病組，且VI、FI、VFI回歸結(jié)果擬合的3D-TVS聯(lián)合預(yù)測(cè)因子經(jīng)ROC分析顯示，其診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC為0.927，敏感度為83.9%，特異度為82.3%。提示相比良性疾病，子宮內(nèi)膜癌VI、FI、VFI均更高，且對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值較高，與馮金鳳等[19]報(bào)道結(jié)果一致。本研究進(jìn)一步分析血清HE4、PKM2、sFLT1結(jié)合3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)診斷子宮內(nèi)膜癌的價(jià)值顯示，各指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷價(jià)值的AUC為0.999，Z檢驗(yàn)AUC差異，各項(xiàng)聯(lián)合的AUC顯著高于HE4、PKM2、sFLT1、3D-TVS的AUC，且當(dāng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子高于11.54時(shí)，敏感度為96.8%，特異度為100%。提示3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)合血清HE4、PKM2、sFLT1可有效提高子宮內(nèi)膜癌診斷價(jià)值，可作為篩查子宮內(nèi)膜癌的可靠方案。

綜上所述，血清HE4、PKM2在子宮內(nèi)膜癌中水平升高，sFLT1水平降低，且HE4、PKM2、sFLT1結(jié)合3D-TVS血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值較高。本研究仍有一定不足之處，例如為回顧性試驗(yàn)、研究中心較為單一、未對(duì)HE4、PKM2、sFLT1水平與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，后續(xù)仍有待繼續(xù)探究。

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（收稿日期：2021-08-04） （本文編輯：姬思雨）