亞砷酸聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析

董薇

（河南省南陽市第二人民醫院血液科 南陽 473009）

骨髓增生異常綜合征（MDS）為一組克隆性造血干細胞疾病，目前臨床對其病因尚不明確[1]。患者發病后可出現乏力、心悸、頭暈等癥狀，若不及時治療，可導致機體免疫功能下降，引發感染、出血等，嚴重者甚至可危及生命。目前臨床對本病尚無公認治療方法，常用沙利度胺治療，但治療效果欠佳，且不良反應較多。亞砷酸能通過調節NB4細胞內PML-RARa水平，使細胞重新納入程序化死亡的正常軌道，有效緩解血細胞異常減少等癥狀。因此本研究將亞砷酸與沙利度胺聯合用于醫院收治的MDS患者，取得了良好效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫院2019年3月至2021年3月收治的88例MDS患者按隨機數字表法分成A組44例與B組44例。A組男26例，女18例；年齡19～63歲，平均年齡（40.15±3.79）歲；病程1～9個月，平均病程（5.10±1.02）個月；臨床癥狀：重度貧血21例，中度貧血23例，出血12例，發熱8例，脾腫大3例。B組男24例，女20例；年齡22～68歲，平均年齡（40.90±4.22）歲；病程1～8個月，平均病程（4.93±0.86）個月；臨床癥狀：重度貧血23例，中度貧血21例，出血17例，發熱9例，脾腫大2例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核同意（倫理審查批號0190003）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：患者臨床癥狀、骨髓象及血常規檢查結果符合《血液病診斷與療效標準》[2]中MDS診斷標準；有明顯貧血、出血、發熱等典型癥狀；經血常規及涂片、骨髓穿刺涂片、骨髓病理活檢，均確診為MDS；年齡19～68歲；患者及家屬知曉本研究方案且自愿簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者；患有其他血液疾病者；存在認知障礙、溝通障礙者；伴精神疾病者；臨床資料不完整者；妊娠期、哺乳期女性；治療依從性較差者；對本研究使用藥物過敏者；中途退出者。

1.3 治療方法 兩組入院后行實驗室基礎檢查，并積極抗感染治療，對嚴重貧血者輸入紅細胞，對存在血小板過低伴出血傾向者，應輸注血小板懸液。B組口服沙利度胺片（國藥準字H32026130）治療，初期藥量100 mg/d，后期根據患者藥物耐受情況適當增加劑量，第2周增加至150 mg/d，第3周增加至200 mg/d，治療1個月后增加至300～400 mg/d。A組在B組基礎上聯合亞砷酸氯化鈉注射液（國藥準字H19990191）治療，將500 ml的0.9%氯化鈉注射液和10 mg亞砷酸混合后靜脈滴注，1次/d。兩組均以6周為一個療程，前4周用藥，后2周停藥。

1.4 觀察指標 對比兩組血液指標、臨床療效、血清學指標及不良反應發生情況。（1）血液指標，包括白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）。（2）臨床療效，療效判定標準[3]：完全緩解為患者出血、貧血等癥狀徹底消失，WBC約4×109/L，PLT（80～100）×109/L，Hb約1×109/L，骨髓中原始、早幼粒細胞＜5%，且維持時間＞6個月；部分緩解為臨床癥狀消失，外周血原始、早幼粒細胞＜5%，骨髓中原始、早幼粒細胞減少≥50%，且維持時間＞3個月；進步為臨床癥狀有所好轉，Hb與治療前1個月相比增長≥30 g/L，骨髓中原始、早幼粒細胞有所減少；無效：均未達到上述標準。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（3）血清學指標，采集兩組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血5 ml，經10 min、1 200 r/min離心處理后，用全自動化學發光免疫分析儀對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）進行檢測。（4）不良反應，包括腹脹、惡心、頭痛、水腫等。1.5 統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行數據處理，計數資料（總有效率、不良反應發生率等）以%表示，采用χ2檢驗，計量資料（Hb、WBC、PLT水平等）以（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血液指標水平對比 治療前兩組血液指標水平比較差異不顯著（P＞0.05），治療后A組Hb、WBC、PLT水平與B組相比，均相對更高，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血液指標水平對比（x±s）

2.2 兩組血清學指標對比 治療前兩組血清學指標水平比較差異不顯著（P＞0.05），治療后A組TNF-α、IFN-γ、VEGF水平與B組相比，均相對更低，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清學指標對比（x±s）

2.3 兩組臨床療效對比 A組治療總有效率（72.73%）較B組更高（45.45%），差異顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效對比

2.4 兩組不良反應發生情況對比 A組出現腹脹、惡心、頭痛、水腫等不良反應5例，不良反應發生率為11.36%；B組出現腹脹、惡心、便秘、乏力、頭痛、水腫等不良反應18例，不良反應發生率為40.91%。兩組不良反應發生率相比，A組相對更低（χ2=22.616，P=0.000），差異顯著（P＜0.05）。

3 討論

MDS發病機制十分復雜，近年來發病率也連年攀升，多數學者認為，疾病發展早期體內可出現正常與異常克隆相互伴生，骨髓造血增殖、凋亡狀態均處于較高水平，隨著疾病進展，正常克隆會逐漸減少直至消失，全為異常克隆，此階段骨髓造血凋亡現象可逐漸減少。MDS通常發病緩慢，部分患者甚至可出現＞10年的穩定期，因其發病機制不明確，目前尚無特效治療方法，所以極其需要找到一種療效確切的可靠藥物或者方案來輔助提升其效用[4]。

本研究結果顯示，A組治療后Hb、WBC、PLT水平與B組相比，均相對更高（P＜0.05），提示聯合藥物治療能達到更好的血液指標改善效果，對緩解貧血、出血等癥狀有積極作用。分析原因在于，MDS骨髓單核細胞的作用在于合成、分泌血管內皮生長因子與腫瘤壞死因子，而腫瘤壞死因子會加劇細胞凋亡進度。沙利度胺治療的原理是通過調控血管新生因子向內皮細胞生長因子的轉化過程，阻礙腫瘤壞死因子合成，并促進抗血管再次生長。亞砷酸化學成分為三氧化二砷，其在MDS也有一定治療作用，其可作用于Evi基因，對其表達進行阻止，進而減少對紅系祖細胞的抑制作用，促使機體內紅細胞減少速度變慢，對疾病進一步惡化可有效控制[5～6]。因而同單一的沙利度胺治療相比，在此基礎上加用亞砷酸進行聯合治療，在控制、改善無效造血、血細胞發育異常的同時，利于促進正常血細胞的生成，對改善血細胞減少、造血功能衰竭等癥狀有重要作用，利于促進貧血、出血等典型病癥的恢復。本研究還發現，A組治療總有效率（72.73%）較B組更高（45.45%）（P＜0.05），提示聯合藥物治療能達到更好的治療效果。原因在于，MDS是一種因骨髓造血功能異常、血細胞發育異常所致的腫瘤性疾病，亞砷酸能通過促進骨髓單核細胞凋亡，達到改善骨髓象的治療目的，對促進骨髓微環境的改善，促進正常細胞生長均有積極影響。因而聯合用藥利于改善骨髓造血功能，有治本之效，可有效促進MDS患者造血功能的恢復。A組治療后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平與B組相比，均相對更低（P＜0.05），提示聯合藥物治療能幫助患者達到更好的血清學指標改善效果。近年來有研究發現，沙利度胺具有機體免疫調節的功能，不僅能夠對促炎因子產生進行阻斷，而且可以對炎癥反應進行抑制[7～8]。沙利度胺還可通過抗VEGF、抗TNF-α兩個方面對骨髓造血干細胞凋亡進行抑制，在MDS治療中具有一定療效[9～11]。同時亞砷酸有抑制VEGF分泌、誘導血管內皮細胞凋亡的作用。隨著骨髓微環境的改善，TNF-α與VEGF的分泌得到有效抑制，并形成良性循環，兩種藥物達到較好的協同作用，進一步控制患者的病情發展進程。A組不良反應發生率為11.36%，與B組的40.91%相比，相對更低（P＜0.05），提示聯合藥物治療用藥安全性較高，不會增加對患者機體的影響。這是因為沙利度胺作為谷氨酸衍生物，用于緩解妊娠期女性惡心、嘔吐的常見藥物，所以聯合用藥對控制和改善因亞砷酸引起的惡心、胃腸脹滿等不良反應有積極作用。而針對沙利度胺所致的嗜睡、便秘等不良反應，患者能建立耐受機制，因而聯合用藥不會增加藥物治療的副作用。曾昭宇[12]研究表示，亞砷酸與沙利度胺具有互補作用，可有效改善骨髓微環境，促使機體內正常細胞持續增殖，有效抑制細胞的異常克隆。同時其研究結果顯示，實驗組治療總有效率高于對照組，血液指標水平改善顯著，不良反應明顯降低，與本研究結果一致。賴斌等[13]研究表明，干擾組治療后TNF-α、IFN-γ、VEGF水平均明顯低于常規組，治療緩解率更高，說明亞砷酸、沙利度胺聯合用藥能促進患者血清學指標的恢復，并獲得更好的用藥效果，與本研究結果一致。鐘俊武等[14]研究中，也針對沙利度胺與亞砷酸聯合沙利度胺的用藥效果進行對比，研究表明，觀察組總有效率更高，原始細胞比例減少發生率更高，各血液指標水平更優，提示聯合用藥能促進患者機體內正常細胞的生長，達到更好的用藥療效，與本研究結果一致。由此可見，兩種藥物聯合運用可以緩解患者不適癥狀。

綜上所述，對MDS患者應用亞砷酸聯合沙利度胺治療安全有效，可減少不良反應，值得應用。