尋找新冠疫情的“終結者”

張田勘

2021年年末，世界衛生組織立下“軍令狀”—2022年，必須終止新冠肺炎大流行！

新冠肺炎疫情（簡稱疫情）肆虐人間兩年多，對人們的正常生活和經濟發展造成了毀滅性打擊，全球因新冠肺炎造成的人員死亡累計超過544萬，僅在2021年新冠肺炎就奪走了至少330萬人的生命。

“三角陣”抗疫和全民試藥

“冬天來了，春天還遠嗎？”春天會如約而至，疫情將何去何從呢？這取決于用什么來終結疫情。世界衛生組織總干事譚德塞稱，為了終止疫情，必須用上一切可用的工具，包括接種疫苗、戴口罩和保持社交距離。然而，這個表態中少了重要一環—藥物。

終結和阻遏任何疫情都需要依賴三大戰略手段，公共衛生政策、疫苗和藥物。防治傳染病的公共衛生政策有三大措施：控制傳染源、切斷傳播途徑（隔離）和保護易感人群。在中國，這些方面已經做到極致，有效阻止了疫情的擴散。不過，終結大疫，最終還是要靠疫苗和藥物，疫苗是預防，藥物是根除，它們才是疫情的“終結者”。

唯有公共衛生政策、疫苗和藥物這三點連成一個三角形，才能形成強大的穩定性，并布下合圍新冠肺炎的“三角陣”。從疫情發生到現在，藥物研發一直是一個短板，這或許也是世界衛生組織對藥物三緘其口的原因。沒有特效藥便無法構建防疫堅固陣線，在增加抗疫難度的同時，也在蠶食人們的耐心，甚至摧毀人類的信心。如果能研發出特效藥或找到有效的“老藥”，不僅能安定人心，也能依靠藥物終結疫情，就像終結丙肝的藥物，從2013年12月6日索非布韋上市到后來的索磷布韋的使用，目前98%以上的丙肝可以被治愈；也像青蒿素之于瘧疾，包括中國在內的全球24個國家終結了瘧疾。

兩年多來，為治療新冠肺炎，不僅專業科研人員努力研發藥物，也有公眾以身試藥。在試藥者中，有一位身份特殊的人士—美國前總統特朗普。2020年5月18日，當時身為美國總統的特朗普表示，他已定期服用羥氯喹。羥氯喹是一種早已存在的明星藥物，預防和治療瘧疾很有效，特朗普在服用之前獲得了美國一位醫生提供的臨床治療信息。該醫生對699名新冠肺炎患者采用羥氯喹片+阿奇霉素片+硫酸鋅三藥結合療法，療程5天，費用20美元。該試驗的結果是，零患者死亡，零患者插管，有效率達100%。

特朗普的行為也產生了“帶貨”和促銷效果。在特朗普首次推薦之后，購買羥氯喹的搜索量增加了1389%，美國羥氯喹的處方數量大幅飆升，世界各地熱銷羥氯喹。巴西總統博索納羅在獲知特朗普服用羥氯喹后，也為其93歲的母親留了一盒羥氯喹，以備不時之需。

2020年3月18日，世界衛生組織啟動尋找有效藥物的“團結行動”，希望比較幾種不同藥物或藥物組合治療新冠肺炎的安全性和有效性，盡快獲得有效治療方法。當時有36個國家參與，列出了4種有希望的藥物，羥氯喹、洛匹那韋、瑞德西韋和干擾素。

研發藥物的共識

科學需要證據，更需要多項證據的交叉與重復驗證。后來的一系列證據表明，羥氯喹可能對人造成較大的傷害。2020年7月4日，世界衛生組織宣布，停止羥氯喹和洛匹那韋用于新冠肺炎治療的試驗。

之后，被稱為“人民的希望”的明星藥物瑞德西韋也遭重創。瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性。2020年10月22日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準瑞德西韋用于治療新冠肺炎住院患者，該藥成為美國首個正式獲批的新冠肺炎治療藥物。不過，基于30個國家的405家醫院對11266名新冠肺炎患者進行的對比試驗結果，2020年11月20日，世界衛生組織稱，不論新冠肺炎住院患者病情多嚴重，都不建議使用瑞德西韋進行治療，因為尚無證據表明該藥能提高患者生存率或降低患者對呼吸機的需求。

羥氯喹、瑞德西韋等藥物相繼折戟沉沙，世界衛生組織和全球科學家再次增進了共識，要獲得對新冠肺炎有效的藥物，除了重復試驗，必須堅持三大技術路線：第一，研發直接抗新冠病毒的藥物；第二，研發對抗新冠病毒的抗體藥物；第三，研發和利用平息（抑制）免疫系統激烈反應的藥物。目前，世界各國正在研發的治療新冠肺炎的藥物已超過150種，都可以歸納到這三大類中，但是真正進入臨床試驗并有望獲批的藥物寥寥無幾。

藥物迎來轉機

社會的需求是最大的動力，直接抗病毒的藥物在2021年11月迎來轉機。有兩種藥物獲得緊急使用授權（EUA）。美國默克公司治療新冠肺炎的口服膠囊莫努匹拉韋（Molnupiravir）在2021年11月和12月相繼獲得英國和美國的緊急使用授權。臨床試驗結果表明，此藥可使感染者的住院或死亡風險降低約一半。

2021年12月22日，美國輝瑞公司治療新冠肺炎的口服膠囊帕克斯洛韋（Paxlovid）獲得FDA的緊急使用授權。1000多人參與該藥2/3期臨床試驗的結果顯示，可使住院或死亡風險降低85%～89%。

這兩種藥物都是直接攻擊新冠病毒，但作用機理不同。莫努匹拉韋是一種核苷類似物，其機理是干擾新冠病毒的遺傳密碼使之出錯，當病毒復制時，藥物進入病毒的RNA，可導致突變不斷累積，每次復制都會增加，最終病毒由于過度突變而無法完全復制，然后自行滅亡。此外，新冠病毒很難對其產生耐藥性。

帕克斯洛韋屬于蛋白酶抑制劑類藥物，可阻斷新冠病毒繁殖所需的3CL蛋白酶。由于此藥只針對病毒復制所必需的那一部分，所以病毒不會產生抗藥性。但是，帕克斯洛韋需要與另一種較成熟、使用時間較長的抗病毒藥利托納韋一起使用，后者可以提高蛋白酶抑制劑的活性，但可能會引起胃腸道不適，還可能干擾其他藥物。gzslib202204041043

針對新冠病毒的第二大類藥物是抗體藥物，其中的單克隆抗體在2021年大放異彩。美國《科學》雜志把“單克隆抗體治療傳染性疾病”評選為2021年十大科學突破之一，因為單克隆抗體藥物不僅可以抗御新冠病毒，還能抗擊其他威脅生命的病原體，如呼吸道合胞病毒（RSV）、艾滋病病毒（HIV）和瘧疾寄生蟲。

2021年12月8日，中國國家藥監局應急批準騰盛華創醫藥技術（北京）有限公司的安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）聯合用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年患者。與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法能夠將高風險新冠肺炎門診患者住院和死亡的概率降低80%。

從2021年5月到12月，幾種治療新冠肺炎的單克隆抗體獲得了FDA的緊急使用授權，其中有禮來公司的巴尼韋單抗（Bamlanivimab）、埃特司韋單抗（Etesevimab）以及葛蘭素史克公司的Sotrovimab。巴尼韋單抗和埃特司韋單抗組合療法3期臨床試驗結果表明，基于體重給藥，服用1400毫克劑量的治療方案，達到癥狀緩解需要5天時間。

于2021年5月獲得FDA緊急使用授權的Sotrovimab具有雙重作用：阻斷新冠病毒進入健康細胞，并清除受新冠病毒感染的細胞。Sotrovimab能夠與新冠病毒和SARS冠狀病毒共有的一個抗原表位結合，由于該表位高度保守，除了能抗御新冠病毒外，還使病毒難以產生抗藥性。在3期臨床試驗中，與安慰劑相比，Sotrovimab治療將高危門診新冠肺炎成人患者住院或死亡的風險降低了85%。

需要更多科學證據

至于第三大類抑制免疫系統激烈反應的藥物，既可研發新藥，也可使用“老藥”。很多“老藥”具備開發潛力，地塞米松就被證實可以抑制免疫系統過度反應，從而挽救新冠肺炎重癥患者的生命。

目前已經批準的藥物都還需要臨床的檢驗，如果能夠出現一兩種特別有效的藥物，就像索非布韋之于丙肝，青蒿素之于瘧疾，終結全球疫情就增加了一分勝算。

全球的“團結行動”還在繼續。 2021年8月11日，世界衛生組織宣布“團結行動”進入下一階段，把青蒿琥酯、伊馬替尼和英夫利西單抗列入試驗名單，它們都有可能降低新冠肺炎住院患者的死亡風險。此前，這些藥物已被用于治療相應的疾病：青蒿琥酯治療嚴重瘧疾；伊馬替尼治療某些癌癥，如慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質腫瘤；英夫利西單抗治療免疫系統疾病，如克羅恩病和類風濕性關節炎。同時，參與“團結行動”的國家增加到52個，有600多家醫院的數千名研究人員參與其中，試驗將招募數千名患者，以評估一種藥物的效果和安全性。這是對已有藥物的新試驗，也值得期待。

終結新冠疫情不只是世界衛生組織的“軍令狀”，也是全球所有人的心愿。終結新冠疫情的目標可以分為兩種：一是初級目標，二是高級目標。初級目標是，通過疫苗和公共衛生手段將新冠疫情降低到流感的“檔次”，每年依據新冠病毒的變異研發新的疫苗并重新注射一次，就像現在每年注射一次最新流感疫苗一樣。