達格列凈用于血糖控制欠佳糖尿病腎病患者治療中對其血糖、尿蛋白水平的影響

楊國凱

福建省立醫院腎內科，福建福州 350001

糖尿病是嚴重危害人類健康的一種疾病，近年來其患病率正呈不斷上升趨勢，我國的患病率也增加至11.2%[1]。糖尿病具有病程長、病因復雜等特點，常伴有嚴重的微血管和大血管并發癥；其中糖尿病腎病是常見的微血管并發癥，臨床表現為蛋白尿和腎功能衰竭，嚴重者可進展到終末期腎臟病，據報道[2]糖尿病腎病已成為透析患者的主要病因。目前2 型糖尿病腎病的治療主要是降血糖、降尿蛋白、控制血壓、調血脂、改善循環等，但是療效仍然有限。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制劑是一類新的降血糖藥物，其中的一種藥物達格列凈，已被批準用于治療2型糖尿病，其作用機制是抑制腎臟近端小管SGLT2，減少近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收，促進尿糖的排泄，以及降低腎小球囊內壓，從而起到降低血糖和保護腎臟作用[3-4]。本研究選取2020 年1 月—2022 年5 月福建省立醫院收治的100 例血糖控制欠佳且未用過達格列凈治療的糖尿病腎病患者進行研究，進一步探討達格列凈對血糖控制欠佳糖尿病腎病患者的臨床診治效果及不良反應。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于本院接受診治的血糖控制欠佳糖尿病腎病患者100 例作為研究對象，采用隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組50 例。對照組中男28 例，女22 例；年齡36～65 歲，平均（50.45±9.31）歲；病程2～6 年，平均（4.38±1.37）年。觀察組中男29例，女21 例；年齡37～66 歲，平均（50.52±9.33）歲；病程2～7 年，平均（4.41±1.32）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究均已獲得所有研究對象的同意，且已簽署知情同意書。本研究在已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《糖尿病腎病防治專家共識（2014 年版）》[5]中糖尿病腎病的相關診斷標準；經飲食、運動管理和降糖藥物治療后，血糖控制仍欠佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.0%；年齡≥18 周歲；估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥25 mL/（min·1.73 m2）。

排除標準：1 型糖尿病患者；對本研究藥物過敏者；具有精神、認知障礙者；妊娠期或哺乳期婦女；合并急性心肌梗塞、腦血管意外、嚴重肝損傷等危及生命安全的疾病者；正在使用SGLT2 抑制劑者。

1.3 方法

對照組采用既往常規的降糖方案治療，即口服降糖藥物鹽酸二甲雙胍（國藥準字H20080146；規格：0.5 g×10 片×2 板）治療，250 mg/次，3 次/d，治療時間為24 周。

觀察組在對照組的基礎上加用口服達格列凈（國藥準字J20170040；規格：10 mg/片）治療，10 mg/d，治療時間為24 周。

1.4 觀察指標

①對比兩組治療前后的血糖水平，分別在治療前、治療24 周后，空腹抽取5 mL 靜脈血，檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose， 2 hPG）、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c）和 血肌 酐（serum creatinine， Scr），并根據基于慢性腎臟病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration， CKD-EPI）公式計算eGFR。

②對比兩組治療前后的24 h 尿蛋白定量和尿白蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio, UACR）水平，分別在治療前、治療24 周后，指導患者晨起排空膀胱內的尿液，并對所排尿液量進行記錄，采用特殊裝備收集24 h 尿液當日送檢測定蛋白尿，計算24 h 尿蛋白量。分別在治療前、治療24 周后取隨機尿或清晨第1 次尿送檢，檢查其尿白蛋白和尿肌酐的比值，即為UACR 水平。

③對比兩組治療前后的體質指數（body mass index, BMI）和血壓水平及治療過程中的不良反應發生率，包括惡心、嘔吐、尿路感染、低血糖的發生情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前、治療24 周后的各項觀察指標比較

兩 組 治 療24 周 后 的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血壓水平均較治療前降低，且觀察組治療后的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血壓水平均較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）；但兩組治療前、治療24 周后的eGFR 和Scr 均無顯著變化，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、治療24 周后的各項觀察指標對比(±s)

表1 兩組治療前、治療24 周后的各項觀察指標對比(±s)

組別觀察組（n=50）對照組（n=50）t/P觀察組治療后值時間治療前治療后治療前治療后t/P對照組治療后值t/P兩組治療后值FPP（mmol/L）7.79±1.27 6.32±1.02 7.72±1.31 6.88±1.09 6.381/＜0.001 3.485/0.001 2.653/0.009 2 hPG（mmol/L）9.93±2.54 8.28±1.79 9.91±2.58 8.95±1.15 3.755/＜0.001 2.403/0.018 2.227/0.028 UACR（mg/g）1 122.78±352.63 706.14±245.25 1 120.85±351.73 835.78±240.38 6.859/＜0.001 4.732/＜0.001 2.669/0.009 HbA1c（mmol/L）8.02±1.92 6.88±1.28 8.15±1.87 7.53±1.03 3.493/0.001 2.054/0.043 2.798/0.006 24 hUPQ（mg/L）1 532.75±412.09 1 016.23±288.71 1 530.71±410.25 1 213.56±280.76 7.259/＜0.001 4.511/＜0.001 3.465/0.001

2.2 兩組不良反應發生率比較

兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應發生率對比［n（%）］

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見并發癥之一，也是慢性腎臟病和透析主要病因。糖尿病腎病的病因，除了糖基化終末產物沉積在腎組織引起腎損害，還有其他伴隨疾病，如高血壓、高血脂、肥胖等。因此，糖尿病腎病的治療是以控制血糖為主，輔以降壓、調脂、減肥、降尿蛋白、改善循環等綜合治療[6-7]。目前的降糖藥物有胰島素、磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑和胰島淀粉樣多肽類似物等，這些藥物具有一定的局限性，如低血糖、體質量增加、長期使用療效下降等。Mima A[8]研究顯示，糖尿病腎病治療的最早證據是腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system, RAS）抑制劑，可以降尿蛋白和延緩腎臟病進展，但在實際的臨床治療中，該類藥物的療效存在一定的局限性；隨著醫學研究的進步，SGLT2 抑制劑逐漸被應用到糖尿病腎病的治療過程中，成為RAS 抑制劑治療的補充。Dekkers CCJ 等[9]研究顯示，SGLT2 抑制劑在降血糖、減少心血管危險因素和延緩腎衰竭進展方面，均有顯著作用。SGLT2 抑制劑是一種新型降糖藥，可阻斷腎臟近端小管鈉和葡萄糖的重吸收，促尿糖排出，發揮降血糖作用。達格列凈作為一種SGLT2 抑制劑藥物，2014 年被美國FDA 批準上市，2017 年成為首個在中國上市的SGLT2 抑制劑。本研究探討達格列凈在血糖控制欠佳糖尿病腎病患者中療效。

續表1

有研究報道，對于二甲雙胍治療2 型糖尿病療效欠佳患者，加用達格列凈后可顯著降低血糖[10]。本研究發現，血糖控制欠佳糖尿病腎病患者加用達格列凈治療24 周后，FPG、2 hPG、HbA1c 均較治療前降低（P＜0.05）。由此可見，達格列凈對于其他降糖藥物治療血糖控制欠佳糖尿病腎病患者具有顯著的降糖效果，主要原因是達格列凈的作用機制是抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，其降糖效果不受到胰島素抵抗和分泌不足的影響，可解決其他降糖藥物因胰島素分泌不足導致降糖效果差的缺點[11]。

研究報道，使用達格列凈治療糖尿病腎病后，尿蛋白較安慰劑組減少33%～38%[12]。本研究發現，達格列凈治療糖尿病腎病患者24 周后，其UACR、24 hUPQ 較前降低（P＜0.05）；eGFR 和Scr 無顯著變化（P＞0.05）。提示達格列凈可降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，考慮原因為達格列凈可抑制近端腎小管鈉的重吸收，流向致密斑的鈉含量升高，管球反饋恢復，進而降低腎小球囊內壓和濾過壓，減少尿蛋白，保護腎臟，類似RAS 阻斷劑作用[13]；另外，達格列凈可降血糖、降血壓、減輕體質量，間接起到降低尿蛋白的作用。本研究觀察到，達格列凈治療糖尿病腎病患者24 周后，其血壓和體質量較治療前降低（P＜0.05），考慮原因是與達格列凈促尿鈉和尿糖排出，引起滲透性利尿、減輕水鈉潴留及促進體內能量排出有關[14]。此外，本研究發現，治療過程中僅1 例出現低血糖，對于糖尿病的降糖藥治療，低血糖是難以避免的不良反應，有Meta 分析顯示，在其他降糖藥治療療效不佳時，聯合使用達格列凈不會提高糖尿病患者低血糖的發生率。本研究未發現泌尿系感染、酮癥酸中毒等不良反應，提示達格列凈與其他降糖藥聯合使用，總體安全性高。

綜上所述，達格列凈在增強血糖控制欠佳糖尿病腎病患者的血糖控制效果、改善其蛋白尿情況上均有顯著作用，且該藥物具有較高的用藥安全性。