阿加曲班對伴有早期神經(jīng)功能惡化的急性缺血性卒中患者臨床療效、神經(jīng)功能及日常生活能力的影響

徐庶，張雯君

江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇張家港 215600

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的致殘、病死率極高，是一種由多種類型的腦缺血引發(fā)的腦組織壞死疾病，臨床主要表現(xiàn)為眩暈、乏力、肢體麻木等，較為嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)偏癱、昏迷等，在該病發(fā)展過程中，患者本身的并發(fā)癥及血栓形成等因素都會(huì)加重神經(jīng)功能損傷[1]。早期神經(jīng)功能惡化是AIS 患者中常出現(xiàn)的一種不良事件，一般在卒中后的24 h～7 d 發(fā)生，呈現(xiàn)階梯式發(fā)展[2]。常規(guī)治療主要是恢復(fù)腦局部的血流循環(huán)，有效調(diào)節(jié)腦血管的循環(huán)功能，國際公認(rèn)最有效的治療方法是超早期靜脈溶栓治療，可以對缺血半暗帶進(jìn)行搶救，最大限度地降低神經(jīng)功能缺損，目前在臨床治療中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用[3]。據(jù)研究表明，阿替普酶在治療AIS時(shí)僅能達(dá)到60%左右的治療有效率，有效率較低，效果不理想。阿加曲班能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的炎性因子，抑制血小板聚集，具有較強(qiáng)的抗凝作用，能有效清除患者病灶和周圍缺血半暗帶區(qū)域的微血栓，在改善患者病情、控制神經(jīng)損傷時(shí)均有顯著效果[4]。基于此，本研究對2019 年1 月—2022 年6 月江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院收治的80 例伴有早期神經(jīng)功能惡化的AIS 患者進(jìn)行分析，旨在探究阿加曲班治療的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的80 例伴有早期神經(jīng)功能惡化的AIS 患者，采用隨機(jī)摸球法將其分為觀察組與對照組，各40 例。觀察組男23 例，女17 例；年齡43～73 歲，平均（60.97±4.23）歲；發(fā)病時(shí)間7～11 h，平均（8.97±1.03）h。對照組男24 例，女16 例；年齡44～74歲，平均（61.02±4.31）歲；發(fā)病時(shí)間7～12 h，平均（9.02±1.06）h。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中患者診療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)頭部CT、MRI 等影像學(xué)檢查確診；③發(fā)病72 h 內(nèi)入院，入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分在5～22 分；④患者伴有早期神經(jīng)功能惡化，發(fā)病72 h 時(shí)NIHSS 評分較入院時(shí)NIHSS 評分增加4 分以上；⑤患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能異常者；②合并認(rèn)知障礙者；③對研究藥物（阿加曲班等）過敏者；④合并凝血功能異常者；⑤合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

對照組采用常規(guī)治療。給予患者脫水治療，并評估患者顱內(nèi)壓、腦水腫風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用甘油果糖、甘露醇等藥物，給予其降血脂治療，以改善腦部血液循環(huán)；監(jiān)控血糖、血壓，并給予針對性調(diào)節(jié)；根據(jù)其自身情況，給予丁基苯酞、抗血小板及他汀類等藥物治療；符合溶栓適應(yīng)證者采用溶栓治療，采用阿替普酶（國藥準(zhǔn)字S20110052，規(guī)格：20 mg/支），將藥物配制成1 mg/mL 溶液，靜脈輸注，注射量控制在100 mg，3 h 內(nèi)滴完；溶栓24 h 后復(fù)查頭顱CT，對腦出血排除后，啟動(dòng)口服阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg），100 mg/次，1 次/d，持續(xù)口服2 周。

觀察組在常規(guī)治療（同對照組）基礎(chǔ)上采用阿加曲班（國藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL:10 mg）治療，如溶栓24 h 內(nèi)發(fā)現(xiàn)卒中病情進(jìn)展，即啟動(dòng)阿加曲班抗凝治療，將20 mL 的注射液和100 mL 的生理鹽水進(jìn)行溶合、稀釋，滴注時(shí)間為2～3 h，2 次/d，連續(xù)治療5 d，靜脈溶栓24 h 后口服阿司匹林腸溶片，用法用量同對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：采用NIHSS 評分進(jìn)行評估，總分0～42 分。基本痊愈為臨床癥狀已基本消失，生活可以完全自理，病殘程度為0 級(jí)，NIHSS 評分降低＞90%；顯著進(jìn)步為臨床癥狀明顯改善，生活可以大部分自理，病殘程度為1～3 級(jí)，NIHSS 評分降低46%～90%；進(jìn)步為臨床癥狀有所改善，生活可以部分自理，NIHSS 評分降低18%～45%；無效為臨床癥狀沒有改善，生活不能自理，NIHSS 評分降低＜18%；惡化為臨床癥狀加重，生活完全不能自理，NIHSS評分未減少或出現(xiàn)增加，增加＞18%。總有效率=（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能：治療前后采用NIHSS 評估，包括語言、意識(shí)水平等，對患者的神經(jīng)功能的損傷情況進(jìn)行了解，分值為0～42 分，評分越高則神經(jīng)受損越嚴(yán)重。③功能恢復(fù)：治療前后采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scales, mRs）進(jìn)行評估，分值為0～5 分，患者臥床不起，大小便失禁，日常生活完全依賴別人為重度殘疾，分值為5 分；患者在日常生活中需要幫助，不能進(jìn)行獨(dú)立行走為中重度殘疾，分值為4 分；患者在日常生活中部分需要幫助，但是可以獨(dú)立行走為中度殘疾，分值為3分；患者可以對自己的日常事務(wù)進(jìn)行照料為輕度殘疾，分值為2 分；患者可以將日常生活和工作順利完成，沒明顯功能障礙為無明顯殘疾，分值為1分。＜2 分則說明神經(jīng)功能較好。④運(yùn)動(dòng)功能：治療前后采用簡式Fugl-Meyer 肢體運(yùn)動(dòng)功能評分表（Fugl-Meyer Assessment Scale, FMA）評估，分值為100 分，分?jǐn)?shù)越則高運(yùn)動(dòng)功能越好。⑤日常生活能力：治療前后采用日常生活能力量表（Activities of Daily Living, ADL）評估，采用百分制，分值越高患者生活自理能力越強(qiáng)；采用改良Barthel 指數(shù)量表（Modified Barthel Index, MBI）評價(jià)，條目為10 條，總分為0～100 分，得分越高說明患者日常生活能力越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組神經(jīng)功能及功能恢復(fù)情況比較

治療后，兩組NIHSS、mRs 評分均明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能及功能恢復(fù)情況比較[(±s)，分]

表2 兩組神經(jīng)功能及功能恢復(fù)情況比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值NIHSS 評分治療前16.34±1.68 16.27±1.65 0.188 0.851治療后（5.64±1.13）a（7.61±1.34）a 7.108＜0.001 mRs 評分治療前4.13±0.61 4.09±0.59 0.298 0.766治療后（1.51±0.35）a （1.89±0.42）a 4.396＜0.001

2.3 兩組患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力比較

治療后，兩組FMA、ADL、MBI 評分均明顯提高，且觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力比較[(±s)，分]

表3 兩組患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值FMA 評分治療前20.97±4.69 21.36±4.72 0.371 0.712治療后（55.58±4.09）a（41.89±4.05）a 15.042＜0.001 ADL 評分治療前40.67±5.37 41.03±5.42 0.298 0.766治療后（59.47±5.27）a（51.95±5.06）a 6.510＜0.001 MBI 評分治療前51.33±3.97 51.42±4.03 0.101 0.920治療后（66.58±4.19）a（58.99±4.15）a 8.140＜0.001

3 討論

AIS 在卒中具有較高的發(fā)病率，尤其多見于中老人年群體，是一種由多種因素引發(fā)的血管閉塞或痙攣，發(fā)病后造成缺血、缺氧性腦細(xì)胞壞死，腦細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)可逆性缺血半暗帶區(qū)域的改變，如保留受損腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可以恢復(fù)功能[6]。AIS 早期神經(jīng)功能惡化是造成該病較高致殘、病死率的重要原因，主要由局部腦組織因血液循環(huán)障礙出現(xiàn)缺血、缺氧而導(dǎo)致壞死、軟化[7]。且該病在早期發(fā)病時(shí)沒有特定癥狀，可能會(huì)由于阻塞血管、梗死部位不同使患者出現(xiàn)癥狀差異，造成昏迷、意識(shí)障礙等。隨著現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，AIS 病死率逐漸降低，但是由于腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧會(huì)造成不可逆損傷，從而使致殘率一直處于很高水平，預(yù)后不佳，影響患者的日常工作及學(xué)習(xí)、生活。

溶栓、抗凝是臨床中治療AIS 的常用方法，靜脈溶栓治療可恢復(fù)血流狀況，保護(hù)腦細(xì)胞（缺血半暗帶區(qū)域），最大限度上降低顱腦損傷，因此盡早采用溶栓治療非常重要[8]。阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的時(shí)間窗為4.5 h，血管再通率比較高，能夠達(dá)到50%左右，部分血管再通率甚至高達(dá)80%以上，但是會(huì)有一定的閉塞風(fēng)險(xiǎn)，閉塞風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)15%以上。阿替普酶可以對纖溶酶進(jìn)行催化，該催化具有選擇性，且被催化的纖溶酶（賴氨酸殘基）能夠與纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合，對機(jī)體的纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用，而且可降解纖維蛋白血栓，降低血液黏稠度，并恢復(fù)閉塞血管血流情況，幫助血管再次通暢，能有效改善缺氧缺血情況，挽救腦組織。但是在對AIS 患者進(jìn)行救助時(shí)，因患者病情較為嚴(yán)重，阿替普酶難以徹底溶解血栓，較為嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)血栓再發(fā)情況，這主要是由于阿替普酶的半衰期較短，在抗栓中持續(xù)時(shí)間較短，致使遠(yuǎn)端血管可能再次出現(xiàn)閉塞。總體治療效果不理想，易出現(xiàn)再出血的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)間窗易受到限制，限制臨床應(yīng)用范圍[9]。

阿加曲班主要作用是抗凝，其作用機(jī)制如下：①阿加曲班能夠與凝血酶（纖維蛋白）有效結(jié)合，促進(jìn)凝血酶失活，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而起到抗凝作用。②阿加曲班會(huì)促進(jìn)凝血酶活性喪失（與凝血酶進(jìn)行可逆性結(jié)合），對凝血酶參加凝血過程進(jìn)行阻斷，并在這個(gè)過程中抑制同型半骯氨酸、蛋氨酸的合成率，進(jìn)一步降低顱內(nèi)血液黏稠度，間接地抑制腦鈉肽釋放，緩解局部血管炎癥反應(yīng)，加快恢復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[10]。③阿加曲班和傳統(tǒng)抗凝藥物相比，具有較寬的治療時(shí)間窗，較強(qiáng)的抗凝作用，起效較快，可在給藥0.5 h 后立即起效，對血栓形成進(jìn)行更好地抑制。

相關(guān)研究表明，急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化患者采用超早期阿加曲班治療總有效率可達(dá)97.78%，明顯高于常規(guī)治療的82.22%，這提示阿加曲班可提高臨床療效。本研究中，觀察組的治療總有效率（95.00%）明顯高于對照組（77.50%）（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以通過血腦屏障，抑制血小板活化聚集，也能抑制生成纖維蛋白，并與游離態(tài)、結(jié)合態(tài)的凝血酶結(jié)合，從而對陳舊及新鮮血栓，起到抗凝的作用，而且半衰期較短，與凝血酶有高度的親和性，可逆性結(jié)合凝血酶催化活性位點(diǎn)，直接達(dá)到滅活作用。阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，可以緩解腦組織缺血損傷，有效降低炎性因子的表達(dá)水平，具有較高的治療有效率[11-12]。本研究結(jié)果中，觀察組的NIHSS 評分（5.64±1.13）分明顯低于對照組的（7.61±1.34）分，觀察組的mRs 評分（1.51±0.35）分明顯低于對照組的（1.89±0.42）分（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以起到抗凝作用，保護(hù)內(nèi)皮功能作用，防止出現(xiàn)血栓，且阿加曲班的體積較小、分子量較小，可以直達(dá)血栓內(nèi)部結(jié)合凝血酶，并與常規(guī)治療進(jìn)行協(xié)同，可加速溶解血栓，阻止血栓的進(jìn)展，避免出現(xiàn)繼發(fā)性血栓，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)，且該藥的半衰期短，在給藥后可以快速進(jìn)入病灶部位，防止血栓在疏通血管之前對神經(jīng)功能造成更嚴(yán)重的損傷，改善神經(jīng)功能[13]。

伴有早期神經(jīng)功能惡化的AIS 患者在治療或康復(fù)期間都會(huì)出現(xiàn)不同程度的日常生活能力障礙，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[14-15]。本研究中，觀察組的FMA、ADL、MBI 評分均明顯高于對照組（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以有效刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使損傷的組織和細(xì)胞得到有效修復(fù)，且該藥物在代謝時(shí)主要通過肝臟，不會(huì)對腎造成影響，有效降低該病的致殘率。該藥起效快，能使血藥濃度快速達(dá)到峰值，具有顯著的抗凝效果，不會(huì)增加牙齦出血、腦出血、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的安全性，且不良反應(yīng)較少，促進(jìn)患者恢復(fù)，提升患者的日常生活能力[16-17]。

綜上所述，伴有早期神經(jīng)功能惡化的AIS 患者采用阿加曲班治療，可提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能改善，提高日常生活能力，值得推廣。