阿加曲班對伴有早期神經功能惡化的急性缺血性卒中患者臨床療效、神經功能及日常生活能力的影響

徐庶，張雯君

江蘇省張家港市第一人民醫院神經內科，江蘇張家港 215600

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的致殘、病死率極高，是一種由多種類型的腦缺血引發的腦組織壞死疾病，臨床主要表現為眩暈、乏力、肢體麻木等，較為嚴重者可能會出現偏癱、昏迷等，在該病發展過程中，患者本身的并發癥及血栓形成等因素都會加重神經功能損傷[1]。早期神經功能惡化是AIS 患者中常出現的一種不良事件，一般在卒中后的24 h～7 d 發生，呈現階梯式發展[2]。常規治療主要是恢復腦局部的血流循環，有效調節腦血管的循環功能，國際公認最有效的治療方法是超早期靜脈溶栓治療，可以對缺血半暗帶進行搶救，最大限度地降低神經功能缺損，目前在臨床治療中已經被廣泛應用[3]。據研究表明，阿替普酶在治療AIS時僅能達到60%左右的治療有效率，有效率較低，效果不理想。阿加曲班能夠調節患者體內的炎性因子，抑制血小板聚集，具有較強的抗凝作用，能有效清除患者病灶和周圍缺血半暗帶區域的微血栓，在改善患者病情、控制神經損傷時均有顯著效果[4]。基于此，本研究對2019 年1 月—2022 年6 月江蘇省張家港市第一人民醫院收治的80 例伴有早期神經功能惡化的AIS 患者進行分析，旨在探究阿加曲班治療的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的80 例伴有早期神經功能惡化的AIS 患者，采用隨機摸球法將其分為觀察組與對照組，各40 例。觀察組男23 例，女17 例；年齡43～73 歲，平均（60.97±4.23）歲；發病時間7～11 h，平均（8.97±1.03）h。對照組男24 例，女16 例；年齡44～74歲，平均（61.02±4.31）歲；發病時間7～12 h，平均（9.02±1.06）h。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中患者診療指南》[5]診斷標準；②經頭部CT、MRI 等影像學檢查確診；③發病72 h 內入院，入院美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分在5～22 分；④患者伴有早期神經功能惡化，發病72 h 時NIHSS 評分較入院時NIHSS 評分增加4 分以上；⑤患者知情同意。

排除標準：①合并肝腎功能異常者；②合并認知障礙者；③對研究藥物（阿加曲班等）過敏者；④合并凝血功能異常者；⑤合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

對照組采用常規治療。給予患者脫水治療，并評估患者顱內壓、腦水腫風險，應用甘油果糖、甘露醇等藥物，給予其降血脂治療，以改善腦部血液循環；監控血糖、血壓，并給予針對性調節；根據其自身情況，給予丁基苯酞、抗血小板及他汀類等藥物治療；符合溶栓適應證者采用溶栓治療，采用阿替普酶（國藥準字S20110052，規格：20 mg/支），將藥物配制成1 mg/mL 溶液，靜脈輸注，注射量控制在100 mg，3 h 內滴完；溶栓24 h 后復查頭顱CT，對腦出血排除后，啟動口服阿司匹林腸溶片（國藥準字J20130078，規格：100 mg），100 mg/次，1 次/d，持續口服2 周。

觀察組在常規治療（同對照組）基礎上采用阿加曲班（國藥準字H20050918，規格：20 mL:10 mg）治療，如溶栓24 h 內發現卒中病情進展，即啟動阿加曲班抗凝治療，將20 mL 的注射液和100 mL 的生理鹽水進行溶合、稀釋，滴注時間為2～3 h，2 次/d，連續治療5 d，靜脈溶栓24 h 后口服阿司匹林腸溶片，用法用量同對照組。

1.4 觀察指標

①臨床療效：采用NIHSS 評分進行評估，總分0～42 分。基本痊愈為臨床癥狀已基本消失，生活可以完全自理，病殘程度為0 級，NIHSS 評分降低＞90%；顯著進步為臨床癥狀明顯改善，生活可以大部分自理，病殘程度為1～3 級，NIHSS 評分降低46%～90%；進步為臨床癥狀有所改善，生活可以部分自理，NIHSS 評分降低18%～45%；無效為臨床癥狀沒有改善，生活不能自理，NIHSS 評分降低＜18%；惡化為臨床癥狀加重，生活完全不能自理，NIHSS評分未減少或出現增加，增加＞18%。總有效率=（基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。②神經功能：治療前后采用NIHSS 評估，包括語言、意識水平等，對患者的神經功能的損傷情況進行了解，分值為0～42 分，評分越高則神經受損越嚴重。③功能恢復：治療前后采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scales, mRs）進行評估，分值為0～5 分，患者臥床不起，大小便失禁，日常生活完全依賴別人為重度殘疾，分值為5 分；患者在日常生活中需要幫助，不能進行獨立行走為中重度殘疾，分值為4 分；患者在日常生活中部分需要幫助，但是可以獨立行走為中度殘疾，分值為3分；患者可以對自己的日常事務進行照料為輕度殘疾，分值為2 分；患者可以將日常生活和工作順利完成，沒明顯功能障礙為無明顯殘疾，分值為1分。＜2 分則說明神經功能較好。④運動功能：治療前后采用簡式Fugl-Meyer 肢體運動功能評分表（Fugl-Meyer Assessment Scale, FMA）評估，分值為100 分，分數越則高運動功能越好。⑤日常生活能力：治療前后采用日常生活能力量表（Activities of Daily Living, ADL）評估，采用百分制，分值越高患者生活自理能力越強；采用改良Barthel 指數量表（Modified Barthel Index, MBI）評價，條目為10 條，總分為0～100 分，得分越高說明患者日常生活能力越好。

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組神經功能及功能恢復情況比較

治療后，兩組NIHSS、mRs 評分均明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經功能及功能恢復情況比較[(±s)，分]

表2 兩組神經功能及功能恢復情況比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值NIHSS 評分治療前16.34±1.68 16.27±1.65 0.188 0.851治療后（5.64±1.13）a（7.61±1.34）a 7.108＜0.001 mRs 評分治療前4.13±0.61 4.09±0.59 0.298 0.766治療后（1.51±0.35）a （1.89±0.42）a 4.396＜0.001

2.3 兩組患者運動功能及日常生活能力比較

治療后，兩組FMA、ADL、MBI 評分均明顯提高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者運動功能及日常生活能力比較[(±s)，分]

表3 兩組患者運動功能及日常生活能力比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值FMA 評分治療前20.97±4.69 21.36±4.72 0.371 0.712治療后（55.58±4.09）a（41.89±4.05）a 15.042＜0.001 ADL 評分治療前40.67±5.37 41.03±5.42 0.298 0.766治療后（59.47±5.27）a（51.95±5.06）a 6.510＜0.001 MBI 評分治療前51.33±3.97 51.42±4.03 0.101 0.920治療后（66.58±4.19）a（58.99±4.15）a 8.140＜0.001

3 討論

AIS 在卒中具有較高的發病率，尤其多見于中老人年群體，是一種由多種因素引發的血管閉塞或痙攣，發病后造成缺血、缺氧性腦細胞壞死，腦細胞會出現可逆性缺血半暗帶區域的改變，如保留受損腦細胞結構，可以恢復功能[6]。AIS 早期神經功能惡化是造成該病較高致殘、病死率的重要原因，主要由局部腦組織因血液循環障礙出現缺血、缺氧而導致壞死、軟化[7]。且該病在早期發病時沒有特定癥狀，可能會由于阻塞血管、梗死部位不同使患者出現癥狀差異，造成昏迷、意識障礙等。隨著現在醫療技術的不斷發展，AIS 病死率逐漸降低，但是由于腦組織出現缺血、缺氧會造成不可逆損傷，從而使致殘率一直處于很高水平，預后不佳，影響患者的日常工作及學習、生活。

溶栓、抗凝是臨床中治療AIS 的常用方法，靜脈溶栓治療可恢復血流狀況，保護腦細胞（缺血半暗帶區域），最大限度上降低顱腦損傷，因此盡早采用溶栓治療非常重要[8]。阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的時間窗為4.5 h，血管再通率比較高，能夠達到50%左右，部分血管再通率甚至高達80%以上，但是會有一定的閉塞風險，閉塞風險可達15%以上。阿替普酶可以對纖溶酶進行催化，該催化具有選擇性，且被催化的纖溶酶（賴氨酸殘基）能夠與纖維蛋白進行結合，對機體的纖溶系統產生刺激作用，而且可降解纖維蛋白血栓，降低血液黏稠度，并恢復閉塞血管血流情況，幫助血管再次通暢，能有效改善缺氧缺血情況，挽救腦組織。但是在對AIS 患者進行救助時，因患者病情較為嚴重，阿替普酶難以徹底溶解血栓，較為嚴重時可能會出現血栓再發情況，這主要是由于阿替普酶的半衰期較短，在抗栓中持續時間較短，致使遠端血管可能再次出現閉塞。總體治療效果不理想，易出現再出血的風險，治療時間窗易受到限制，限制臨床應用范圍[9]。

阿加曲班主要作用是抗凝，其作用機制如下：①阿加曲班能夠與凝血酶（纖維蛋白）有效結合，促進凝血酶失活，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而起到抗凝作用。②阿加曲班會促進凝血酶活性喪失（與凝血酶進行可逆性結合），對凝血酶參加凝血過程進行阻斷，并在這個過程中抑制同型半骯氨酸、蛋氨酸的合成率，進一步降低顱內血液黏稠度，間接地抑制腦鈉肽釋放，緩解局部血管炎癥反應，加快恢復受損血管內皮細胞功能[10]。③阿加曲班和傳統抗凝藥物相比，具有較寬的治療時間窗，較強的抗凝作用，起效較快，可在給藥0.5 h 后立即起效，對血栓形成進行更好地抑制。

相關研究表明，急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經功能惡化患者采用超早期阿加曲班治療總有效率可達97.78%，明顯高于常規治療的82.22%，這提示阿加曲班可提高臨床療效。本研究中，觀察組的治療總有效率（95.00%）明顯高于對照組（77.50%）（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以通過血腦屏障，抑制血小板活化聚集，也能抑制生成纖維蛋白，并與游離態、結合態的凝血酶結合，從而對陳舊及新鮮血栓，起到抗凝的作用，而且半衰期較短，與凝血酶有高度的親和性，可逆性結合凝血酶催化活性位點，直接達到滅活作用。阻斷凝血級聯反應，抑制對凝血酶誘導的血小板聚集，可以緩解腦組織缺血損傷，有效降低炎性因子的表達水平，具有較高的治療有效率[11-12]。本研究結果中，觀察組的NIHSS 評分（5.64±1.13）分明顯低于對照組的（7.61±1.34）分，觀察組的mRs 評分（1.51±0.35）分明顯低于對照組的（1.89±0.42）分（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以起到抗凝作用，保護內皮功能作用，防止出現血栓，且阿加曲班的體積較小、分子量較小，可以直達血栓內部結合凝血酶，并與常規治療進行協同，可加速溶解血栓，阻止血栓的進展，避免出現繼發性血栓，促進神經恢復，且該藥的半衰期短，在給藥后可以快速進入病灶部位，防止血栓在疏通血管之前對神經功能造成更嚴重的損傷，改善神經功能[13]。

伴有早期神經功能惡化的AIS 患者在治療或康復期間都會出現不同程度的日常生活能力障礙，對患者的生活質量造成嚴重影響[14-15]。本研究中，觀察組的FMA、ADL、MBI 評分均明顯高于對照組（P＜0.05）。究其原因，阿加曲班治療可以有效刺激內皮細胞增殖，使損傷的組織和細胞得到有效修復，且該藥物在代謝時主要通過肝臟，不會對腎造成影響，有效降低該病的致殘率。該藥起效快，能使血藥濃度快速達到峰值，具有顯著的抗凝效果，不會增加牙齦出血、腦出血、消化道出血等風險，具有較高的安全性，且不良反應較少，促進患者恢復，提升患者的日常生活能力[16-17]。

綜上所述，伴有早期神經功能惡化的AIS 患者采用阿加曲班治療，可提高臨床療效，促進神經功能改善，提高日常生活能力，值得推廣。