利妥昔單抗致急性間質性肺疾病1例

王浩勛，李學任

近年來，隨著新型抗腫瘤藥物大量應用, 相關肺損傷的發生越來越多見。利妥昔單抗(rituximab，RTX)能特異性結合淋巴細胞表面CD20分子，已被證明能有效治療惡性和自身免疫性疾病，如淋巴瘤、白血病、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、韋格肉芽腫，并有利于非霍奇金淋巴瘤患者。隨著臨床廣泛使用，RTX不良反應一直備受關注，尤其是導致的肺部損傷，直接影響患者預后。Liote等將RTX相關間質性肺疾病(RTX associated information lead distance，RTX-ILD)分成超急性病變、急性/亞急性病變、慢性病變。急性/亞急性病變最常見，一旦發生，鑒別診斷是關鍵。本文報道一例利妥昔單抗致急性間質性肺疾病，結合病例分享診治經驗。

1 病例報告

患者，女，71歲，2018-11-28收入武警西藏總隊醫院。入院前4 d，無誘因出現胸悶、憋氣，輕微活動后癥狀明顯，無其他伴隨癥狀，就診社區醫院，給予口服頭孢克肟(2粒，3次/d)治療，胸悶、憋氣仍進行性加重，后以“間質性肺炎”收入院。發病以來，精神差，飲食、睡眠可，大小便正常，近期無變化。患者2018-09病理確診為彌漫性大B淋巴瘤，給予RTX、環磷酰胺、比柔比星、長春新堿聯合化療4療程。2018-11-09胸部X線：雙肺紋理增粗，余未見異常，見圖1。

診治經過：入院后立即給予呼吸支持，經鼻高流量吸氧(吸氧濃度50%，流速40 L/min)。緊急完善胸部CT(圖2A)，磷酸奧司他韋抗病毒，莫西沙星聯合哌拉西林鈉他唑巴坦抗細菌，卡鉑芬凈、復方新諾明抗真菌，甲強龍(40 mg，2次/d)及抑酸治療，行電子支氣管鏡檢查檢測肺泡灌洗液卡氏肺孢子蟲、X-pert檢測、G試驗、GM試驗特殊檢測及常規檢查，流感病毒肺炎支原體、分支桿菌等病原學回報未見異常，考慮藥物性肺損傷，甲強龍抗炎及抑酸及乙酰半胱氨酸抗氧化治療，患者胸悶、憋氣癥狀逐漸減輕至緩解，發紺緩解，聽診肺部啰音減小至消失，氧合改善，7 d后復查胸部CT磨玻璃病變(圖2B)明顯吸收，臨床癥狀緩解出院。出院診斷：(1)急性間質性肺疾病、利妥昔單抗致急性間質性肺疾病；(2)Ⅰ型呼吸衰竭；(3)低鉀血癥。

2 討 論

在使用抗腫瘤藥物時，不良反應的處置影響患者治療效果和預后，而一旦出現肺損傷，往往都是致命性的。以肺癌化療為例，鉑和紫杉烷聯合治療是對非小細胞肺癌全身化療的基礎，Tamiya等進行的大型回顧性研究，5例(4.6%)報告了紫杉烷肺毒性。多西紫杉醇和紫杉醇的新配方也描述了肺毒性，包括納米顆粒白蛋白結合紫杉醇，它們不使用相同的稀釋劑。這些病例的肺毒性未呈現急性超敏反應的形式，而是更ILD型表現，其特征是呼吸困難、干咳、發熱和雙側肺間質浸潤。RTX是一種嵌合的抗CD20單克隆抗體，9%～15%的患者出現輸注相關反應癥狀，包括發熱、寒冷和僵硬；30%的患者有呼吸系統癥狀，通常是輕微的和自限性的。嚴重的不良反應，如過敏性休克和急性呼吸窘迫綜合征罕見，致命的更少(0.04%～0.07%)。間質性肺病是RTX治療的潛在致命并發癥之一，在Ⅲ期臨床試驗中，RTX-ILD的總發生率低于0.03%。一般發生在RTX治療第4療程后，主要胸部影像病理形式為非特異間質性肺炎和機化性肺炎，少部分為普通間質性肺炎。

急性/亞急性病變是RTX-ILD最常見胸部影像表現，以進展性的彌漫性磨玻璃改變或實變為特征，病理形態上多為非特異間質性肺炎和機化性肺炎，少部分為普通間質性肺炎。在診治過程中要注意與肺水腫、肺出血、感染(PCP病毒)、急性嗜酸性粒細胞肺炎、急性過敏性肺炎等疾病鑒別。本例患者，入院時病因未明，病程呈快速進展，結合患者彌漫性大B淋巴瘤病史，且給予多次化療，本次為第4次化療后，不能排除化療藥物相關的肺損傷。患者治療期間使用的是RTX、環磷酰胺、吡柔比星、長春新堿聯合化療方案。環磷酰胺發生肺損傷臨床發生率極低，更多是用來治療肺纖維化；吡柔比星主要不良反應是不可逆的心肌毒性，無肺損傷報道；長春新堿文獻無相關肺損傷報道。但是，RTX所致的不良反應報道逐漸增多，肺損傷并不少見，RTX聯合CHOP方案患者中發現13例出現間質性肺炎，而單純使用CHOP的105例無肺損傷病例。基于上述分析，我們認為出現急性間質性肺疾病，為RTX-ILD。

臨床一旦考慮藥物性肺損傷，首要的就是停用可能的毒性藥物，RTX相關肺損傷也是一樣的，需立即停藥，應用糖皮質激素，重癥患者必要時需機械輔助通氣等支持治療，病情好轉后逐漸減量糖皮質激素，本文報道患者經糖皮質激素抗炎治療后病情很快緩解。另外，RTX對B細胞的抑制作用可持續3～6個月，因此，使用藥物期間應監測患者免疫功能，因為很多患者死亡原因主要是免疫功能低下感染。

綜上所述，聯合RTX腫瘤放化療的患者出現ILD，在排除常見原因后，警惕有無藥物相關肺損傷，尤其是表現為快速進展ILD時，RTX是較為常見的致間質性肺疾病藥物，需引起重視。