左金丸合半夏瀉心湯治療膽汁反流性胃炎療效和安全性的Meta分析*

胡文盈，柳陽，陳毅恒，許二平

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）又稱堿性反流性胃炎［1］，是指由于幽門括約肌功能障礙或幽門手術等原因導致十二指腸內容物（包括膽汁、胰液和腸液）反流刺激損傷胃黏膜，而引起胃黏膜炎癥的一種疾病［2-3］。該病癥見腹痛腹脹、反酸、嘔吐、上腹部脹痛等，胃鏡檢查見黏膜充血、水腫、糜爛等特征［4］。由于胃腸道手術量增長及內鏡診療水平提高，BRG發病率及檢出率升高［5-6］，BRG在各年齡段患者胃鏡檢查總檢出率高達11.3%［7］。西醫常規治療BRG主要以中和胃酸、保護胃黏膜、促進胃動力等對癥治療為主，但治療周期較長，療效欠佳，且易復發。

BRG屬中醫“嘔膽”“痞證”“胃痛”等范疇。《靈樞·四時氣》曰：“邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆，則嘔苦［8］。”病位在胃，與肝、膽、脾關系密切［9］。左金丸出自朱丹溪《丹溪心法》［10］，功用清肝瀉火、降逆止嘔；半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒論》［11］，功用寒熱平調、消痞散結［12］。兩方合用，可疏肝利膽、降逆和胃，從而緩解上腹部脹痛不適、反酸、噯氣等癥狀。目前，針對左金丸合半夏瀉心湯治療BRG文獻較多，但尚無文獻進行系統分析評價。本研究收集相關臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），對左金丸合半夏瀉心湯治療BRG的臨床療效和安全性進行系統評價，以期為中醫藥治療BRG提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略本研究檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane Library、Embase。根據MESH主題詞表，檢索主題詞：“胃炎（Gastritides）”“隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial）”；檢索自由詞：“膽汁反流性胃炎（Bile reflux gastritis）”“左金丸（Zuo-Jin-Wan）”“半夏瀉心湯（banxia xiexin decoction）”“堿性反流性胃炎（Alkaline Reflux Gastritis）”“隨機對照”“RCT”。檢索時間截止至2021年3月。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標準（自擬）①公開發表的RCT，是否盲法均可；②患者明確診斷為BRG，臨床癥見胃痛胃脹、燒心、噯氣惡心、口苦嘔吐等，胃鏡檢查結果為膽汁反流性胃炎［13］；③對照組干預措施為常規西醫治療，試驗組干預措施為口服左金丸合半夏瀉心湯；④主要結局指標：治療有效率、消化道癥狀緩解情況、膽汁反流改善情況（膽汁反流持續時間、膽汁反流次數）、不良反應發生情況。

其中臨床療效評價標準［14］為：治愈：臨床癥狀基本消失，胃鏡示：無反流，胃黏膜炎癥消失，食欲正常；顯效：主要臨床癥狀消失，胃鏡示：無反流，胃黏膜基本正常，炎癥明顯減輕；有效：臨床癥狀好轉，胃鏡示：膽汁反流減少，胃黏膜病變改善；無效：治療前后癥狀無改善，胃鏡復查無變化。

1.2.2 文獻排除標準（自擬）未明確診斷為BRG的研究；非RCT研究；無法提取有效的結局指標；重復的研究；干預措施為非藥物治療的研究。

1.3 資料提取及偏倚風險評價依據Cochrane偏倚風險評估工具［15］和Jadad量表對納入文獻進行評價，所有納入文獻由兩名研究人員分別獨立完成，如遇分歧由另一位研究人員研究決定。

1.4 統計學方法采用RevMan5.3和STATA16進行Meta分析。計數資料二分類變量用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示，計量資料連續性變量采用均數差（MD）和95%CI表示。采用Cochrane Q和I2統計量進行異質性檢驗，P＞0.1且I2＜50%表示異質性低［16-17］，采用固定效應模型。反之，則用隨機效應模型。通過拉貝圖、星狀圖及敏感性分析探討異質性來源［18］。通過觀察倒漏斗圖進行偏倚檢驗［19-20］。

2 結果

2.1 文獻篩選結果其獲得文獻29篇，包括中國知網4篇，萬方11篇，維普8篇，SinoMed 5篇，Cochrane Library 1篇，其他數據庫未檢索到結果。將檢索結果全部導入Note Express V3.3.0文獻管理軟件，設置95%精度進行機器查重和手工查重，剔除重復文獻16篇，獲得文獻13篇，排除系統評價、研究內容不吻合、實驗設計不嚴謹及結局指標不一致5篇，最終納入8篇文獻［21-28］。

2.2 納入文獻的基本特征共納入受試者643例，試驗組322例，對照組321例，男性占比54.6%，女性占比45.4%。試驗組（觀察組）為左金丸合半夏瀉心湯治療，對照組為BRG常規西藥治療，療程8～16周。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的方法學評估對納入文獻的質量方法學評估顯示，有1篇［25］文獻不存在高偏倚風險，質量較高。由于中藥治療與常規西藥治療BRG藥物不同，費用不一致，盲法實際操作困難，其余7篇均未報告隨機隱藏或盲法實施情況，為不確定偏倚風險。1篇［23］文獻采用單雙號順序分組，隨機分配方法錯誤。8篇［21-28］文獻均無脫落、數據結構完整且未見選擇性報告，在圖中達標為“+”、未達標為“-”，見圖1。文獻方法學質量評估各項占比見圖2，Jadad量表評分見表2。

表2 改良Jadad量表評分 （分）

圖1 本研究文獻方法學質量評估示意圖

圖2 本研究文獻方法學質量評估各項占比圖

圖3 左金丸合半夏瀉心湯對有效率的影響森林圖

2.4.2 消化道癥狀緩解情況

2.4.2.1 胃脘痛6篇文獻［21，22，24，26-28］報告了兩組患者治療后胃脘痛癥狀緩解情況，異質性檢驗：I2＝37.6%，P＝0.156，異質性較小，選擇固定效應模型分析，顯示：RR＝1.354，95% CI（1.228，1.494），Z＝6.08，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯在緩解BRG患者胃脘痛方面有明顯優勢，見圖4。

圖4 左金丸合半夏瀉心湯對胃脘痛的緩解作用森林圖

2.4.2.2 飽脹6篇文獻［21，22，24，26-28］報告了兩組治療后飽脹癥狀緩解情況，異質性檢驗：I2＝71.2%，P＝0.004，異質性顯著，進一步考察拉貝圖和星狀圖（圖5、圖6），提示有一篇文獻存在異質性的可能性較強。因此，進行異質性的查找。對6篇［21，22，24，26-28］文獻進行敏感性分析（圖7），發現李清暉［22］對異質性影響較大，除去該文獻后再次進行異質性檢驗，結果顯示余下5篇文獻［21，22，24，26-28］不存在異質性（I2＝0.0%，P＝0.4.19＞0.1）。故排除文獻［22］后，選擇固定效應模型分析，顯示：RR＝1.644，95%CI（1.418，1.906），Z＝6.58，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效緩解BRG患者飽脹癥狀，見圖8。

圖5 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用拉貝圖

圖6 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用星狀圖

圖7 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用敏感性分析

圖8 排除異質性后左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用森林圖

2.4.2.3 反酸噯氣6項研究［21-22，24，26-28］報告了反酸噯氣癥狀緩解情況，異質性檢驗：I2＝16.7%，P＝0.306，異質性小，選擇固定效應模型進行Meta分析，顯示：RR＝1.565，95%CI（1.393，1.758），Z＝7.54，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效緩解BRG患者反酸噯氣癥狀，見圖9。

圖9 左金丸合半夏瀉心湯對反酸噯氣緩解作用森林圖

2.4.3 膽汁反流改善情況

2.4.3.1 膽汁反流持續時間6篇文獻［21-22，24，26-28］報告了治療前后24 h膽汁反流總時間的情況，經異質性檢驗：I2＝0.0%＜50%，P＝0.785＞0.1，異質性小，選擇固定效應模型進行Meta分析，顯示：MD＝-5.632，95%CI（-6.100，-5.164），Z＝23.59，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效減少患者24 h膽汁反流持續時間，見圖10。

圖10 治療后24 h膽汁反流持續時間森林圖

2.4.3.2 膽汁反流次數6篇文獻［21-22，24，26-28］報告了治療前后24 h膽汁反流次數的情況，經異質性檢驗：I2＝27.7%＜50%，P＝0.227＞0.1，異質性小，選擇固定效應模型進行Meta分析，顯示：MD＝-12.551，95%CI（-13.645，-11.457），Z＝22.48，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效減少患者24 h膽汁反流次數，見圖11。

圖11 治療后24 h膽汁反流次數森林圖

2.5 不良反應發生率3篇文獻［22-23，25］報告了治療后不良反應發生情況，包括頭暈、腹痛、嘔吐及皮疹等。合并各文獻中不良反應發生例數，進行二分類變量數據Meta分析，異質性檢驗：I2＝0.0%＜50%，P＝0.900＞0.1，異質性小，選擇固定效應模型分析，顯示：RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001，結果顯示左金丸合半夏瀉心湯較常規西藥治療BRG的不良反應發生率更低，見圖12。

圖12 不良反應發生率森林圖

2.6 偏倚檢驗通過漏斗圖檢驗納入8篇［21-28］文獻是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱顯示不存在發表偏倚。本次研究的漏斗圖見圖13。

圖13 偏倚檢驗倒漏斗圖

3 討論

BRG是一種特殊類型的慢性胃炎，是由于十二指腸內容物反流損傷胃黏膜，而出現腹痛腹脹、反酸、嘔吐、上腹部脹痛等消化道癥狀。有研究表明，膽汁反流是胃癌前病變的獨立危險因素［29］。現代醫學治療BRG以對癥治療為主，但復發率高，療效欠佳。BRG屬中醫“嘔膽”“痞證”“胃痛”范疇，主要病機為肝氣郁結，傷及脾胃，氣機升降失調，膽汁逆流至胃，發為本病。左金丸合半夏瀉心湯合方中干姜、半夏辛溫散寒以散痞氣；黃連、黃芩苦寒以泄痞熱；吳茱萸辛熱降逆止嘔，制共奏酸止痛；人參、甘草、大棗甘溫益氣補中。諸藥配伍，共奏疏肝利膽、降逆和胃之功。

3.1 研究不足本研究納入的左金丸合半夏瀉心湯治療BRG的8篇［21-28］文獻均為中文文獻，無外文文獻；僅有1篇［25］文獻提及盲法但未具體介紹；4篇［22，24，27-28］采用隨機數字表法，1篇［23］采用單雙號隨機分組，3篇［21，25-26］未標明具體隨機方法及隨機分配方案隱藏；無文獻報告病例脫落；所納入的RCT研究采用的療效判定標準不一致，以上都可能影響左金丸合半夏瀉心湯干預BRG療效的系統評價。BRG具有慢性易反復發作的疾病特點，需要長期隨訪觀察，納入的RCT研究僅有1項［23］報道了復發率。從偏倚檢驗結果看，Meta分析結論較可靠。

3.2 療效及安全性分析8項［21-28］研究的試驗組干預措施是左金丸合半夏瀉心湯單純中藥湯劑治療，對照組為常規西藥治療。在胃鏡檢查結果、消化道癥狀緩解情況、膽汁反流的持續時間及次數等方面均顯示試驗組總體療效優于對照組，提示左金丸合半夏瀉心湯比常規西藥治療效果更好。從整體來看，8項RCT中有3篇［22-23，25］對用藥后不良反應進行報道，包括皮疹、嘔吐、腹脹、頭暈等情況，試驗組及對照組均報告有不良反應病例，Meta分析結果顯示，試驗組服藥后不良反應發生率低于對照組［RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001］。分析8項RCT用藥，對照組用質子泵抑制劑（奧美拉唑等）、黏膜保護劑（硫糖鋁等）、促胃腸動力藥（多潘立酮、莫沙必利等）等。有報道稱以上常規西藥治療BGR存在療程過長及用藥重復等不合理用藥現象［30-32］，長期不合理用藥可導致耐藥、肝腎功能損害［33］及心臟不良反應［34］等副作用，且無法從根源上解決造成膽汁反流的原因，停藥后易復發。

綜上所述，左金丸合半夏瀉心湯治療BRG療效顯著，能有效改善患者消化道癥狀，減少膽汁反流，對減輕患者經濟負擔、減少用藥不良反應及提高臨床療效有重要作用。