養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及GRADE評(píng)價(jià)*

彭廣操，郭紅鑫，朱明軍，李興淵

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 45000 3；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞，以及冠狀動(dòng)脈功能性改變引起心肌缺血、缺氧、壞死的心臟病。近年來，冠心病患者比例明顯上升，患病人數(shù)約1 100萬［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前對(duì)急性心肌梗死和藥物治療不佳的心肌缺血最常用且有效的治療手段，但即便接受PCI前6月內(nèi)，仍有超過30%的患者有心絞痛癥狀［2］，每周有多次心絞痛發(fā)作的患者超過1／3［3］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。養(yǎng)心氏片是臨床治療冠心病的常用中成藥，由人參、黨參、黃芪、丹參、山楂、當(dāng)歸、醋延胡索、靈芝、淫羊藿、地黃、葛根、黃連、炙甘草組方而成。目前有多項(xiàng)研究報(bào)道養(yǎng)心氏片治療冠心病取得了較好療效，也有多篇Meta分析發(fā)表，但關(guān)于該藥對(duì)PCI術(shù)后的臨床有效性卻無相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究通過納入有關(guān)養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，為該藥臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象文獻(xiàn)中確診為冠心病的患者，并均接受PCI治療，無國籍、種族、病程限制。

1.1.3 對(duì)照措施對(duì)照組采用PCI術(shù)后常規(guī)西藥治療或在此基礎(chǔ)上加用安慰劑，PCI術(shù)后常規(guī)西藥治療包括抗血小板聚集、降脂等治療。

1.1.4 干預(yù)措施在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①數(shù)據(jù)有誤或結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)；②無法獲得全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率，包括非致死性心肌梗死、支架內(nèi)急性血栓形成、心源性死亡、再灌注心律失常；次要結(jié)局指標(biāo)：①中醫(yī)證候療效；②心絞痛療效；③6分鐘步行距離（6-MWT）；④西雅圖心絞痛量表（seattle angina questionnaiire，SAQ）。

1.4 文獻(xiàn)檢索利用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年11月，中文檢索詞包括養(yǎng)心氏片、冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈狹窄、支架植入、PCI等，英文檢索詞包括Yangxinshi tablets、Coronary heart disease、percutaneous coronary intervention、PCI等。此外，手工檢索數(shù)據(jù)庫中無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.4.1 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過Endnote軟件對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行管理識(shí)別。使用Excel建立資料提取表，資料提取表需交叉核對(duì)，如遇分歧，由第三方研究者進(jìn)行判定。

1.4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用Cochrane 5.1.0中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，并計(jì)算效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（CI）。若P＞0.1且I2＜50%，提示試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；若P≤0.1或I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則采用描述性分析。

1.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)級(jí)應(yīng)用GRADE 3.2推薦的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)方法對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分為高質(zhì)量（進(jìn)一步研究也不可能改變結(jié)果的可信度）、中質(zhì)量（進(jìn)一步研究有可能改變結(jié)果的可信度）、低質(zhì)量（進(jìn)一步研究很有可能改變結(jié)果的可信度）、極低質(zhì)量（結(jié)果的可信度與真實(shí)情況差異較大）4個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索相關(guān)文獻(xiàn)31篇，查重后剩余15篇，經(jīng)初篩和復(fù)選后，最終入選6篇RCT文獻(xiàn)［4-9］，均為中文，篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入的6篇RCT文獻(xiàn)共504例研究對(duì)象，其中試驗(yàn)組、對(duì)照組各252例。其中2篇文獻(xiàn)［5-6］報(bào)道了中醫(yī)證候療效，3篇文獻(xiàn)［5，7-8］報(bào)道了心絞痛療效，3篇文獻(xiàn)［4-5］報(bào)道了6-MWT，2篇文獻(xiàn)［5，8］報(bào)道了SAQ，1篇文獻(xiàn)［9］報(bào)道了MACE。所有研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，且均報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組基線具有可比性，基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的6篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)［5，7］采用隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其余4篇文獻(xiàn)［4，6，8-9］僅提到隨機(jī)，但無具體隨機(jī)分配方法；1篇文獻(xiàn)［8］未提供期望的結(jié)局指標(biāo)（結(jié)果報(bào)道了療效，但觀察指標(biāo)中未提及）；所有文獻(xiàn)均未提到分配隱藏和盲法及報(bào)道退出或失訪的情況。在其他偏倚來源中，1篇文獻(xiàn)［6］干預(yù)措施中養(yǎng)心氏片的用量用法為每次4片、每天3次；1篇文獻(xiàn)［8］養(yǎng)心氏片的用量用法為每次3片、每天1次，與說明書每次2～3片、每天3次的用量用法不一致；1篇文獻(xiàn)［9］未給出養(yǎng)心氏片的具體用量用法。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.4.1 MACE發(fā)生率1篇文獻(xiàn)［9］共計(jì)88例，由于數(shù)據(jù)無法進(jìn)行合并，采用描述性分析。結(jié)果顯示：PCI術(shù)后治療1周并隨訪觀察6月，試驗(yàn)組有20例發(fā)生MACE，發(fā)生率為45.45%，對(duì)照組有9例發(fā)生MACE，發(fā)生率為20.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.01）。提示養(yǎng)心氏片可降低冠心病PCI術(shù)后患者M(jìn)ACE發(fā)生率。

2.4.2 中醫(yī)證候療效2篇文獻(xiàn)［5-6］報(bào)道了中醫(yī)證候療效，共計(jì)172例。2研究間異質(zhì)性較大（P＝0.02，I2＝81%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，試驗(yàn)組的中醫(yī)證候療效與對(duì)照組相比無顯著改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.57，95%CI（0.89，2.78），P＝0.12］，見圖3。

圖3 中醫(yī)證候療效的Meta分析

2.4.3 心絞痛療效3篇文獻(xiàn)［5，7-8］報(bào)道了心絞痛療效，共計(jì)234例。3研究間無明顯異質(zhì)性（P＝0.33，I2＝10%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示：試驗(yàn)組的心絞痛療效與對(duì)照組相比顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.42，95%CI（1.21，1.66），P＜0.000 1］，見圖4。

圖4 心絞痛療效的M eta分析

2.4.4 6-MWT2篇文獻(xiàn)［4-5］報(bào)道了6-MWT，共計(jì)154例。2研究間異質(zhì)性較大（P＝0.14，I2＝53%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示：試驗(yàn)組的6-MWT與對(duì)照組相比無顯著提高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝32.33，95%CI（-1.83，66.49），P＝0.06］，見圖5。

圖5 6-MWT的Meta分析

2.4.5 SAQ1篇文獻(xiàn)［5］共計(jì)72例，由于數(shù)據(jù)無法進(jìn)行合并，采用描述性分析。結(jié)果表示：治療4周后，SAQ 5個(gè)維度得分，軀體活動(dòng)受限程度（PL）：試驗(yàn)組為（84.39±6.77）分，對(duì)照組為（77.01±7.92）分；心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)（AS）：試驗(yàn)組為（87.26±7.35）分，對(duì)照組為（80.46±5.91）分；心絞痛發(fā)作情況（AF）：試驗(yàn)組為（80.29±8.13）分，對(duì)照組為（67.12±6.01）分；治療滿意程度（TS）：試驗(yàn)組為（71.34±6.21）分，對(duì)照組為（64.12±6.37）分；疾病認(rèn)知程度（DS）：試驗(yàn)組為（65.86±4.37）分，對(duì)照組為（57.73±6.81）分。試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明養(yǎng)心氏片可提高SAQ積分，減少心絞痛發(fā)作，改善生活質(zhì)量。

2.4.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)級(jí)對(duì)納入研究的重要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，主要依據(jù)以下5個(gè)因素進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：研究的局限性（limitations）；研究結(jié)果不一致（inconsistency）；間接證據(jù)（indirectness）；結(jié)果不精確（imprecision）；報(bào)告偏倚（reporting bias）。由于MACE發(fā)生率、SAQ未進(jìn)行合并故不作評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后有效性的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)為極低級(jí)，詳見表3。

表3 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)級(jí)

3 討論

本研究首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)了養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后的有效性，并通過GRADE軟件對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)。根據(jù)上述Meta分析結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片試驗(yàn)組能夠降低MACE發(fā)生率，提高心絞痛療效，改善癥狀，并能提高SAQ積分，改善生活質(zhì)量，對(duì)中醫(yī)證候療效及6-MWT無影響。

MACE是心血管疾病研究中的主要終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，尚無統(tǒng)一定義，包括復(fù)發(fā)性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性死亡等在內(nèi)的很多心血管終點(diǎn)事件［10］。PCI術(shù)后的MACE中，復(fù)發(fā)性心絞痛發(fā)生率最高，常與支架內(nèi)血栓、再狹窄、痙攣、非靶病變疾病進(jìn)展、冠脈微血管功能障礙及心臟外等因素有關(guān)［11］。其中最常見的為支架內(nèi)再狹窄，血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)是其始動(dòng)因素［12］。流行病學(xué)顯示PCI術(shù)后氣虛血瘀證超過80%［13］，養(yǎng)心氏片具有扶正固本，益氣活血，行脈止痛的功效，常用于氣虛血瘀所致的心絞痛。現(xiàn)代研究顯示，養(yǎng)心氏片含藥血清可抑制缺氧誘導(dǎo)大鼠內(nèi)皮細(xì)胞生成丙二醛、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素及血栓素A2，提高缺氧內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶的活力，促進(jìn)內(nèi)源性前列環(huán)素、一氧化氮及內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的合成，減少氧化應(yīng)激，發(fā)揮缺氧內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用［14］；養(yǎng)心氏片還通過降低白細(xì)胞介素-37、C-反應(yīng)蛋白水平及升高血清脂聯(lián)素水平發(fā)揮抗炎作用［15-17］。此外，養(yǎng)心氏片還具有抗心律失常、治療心力衰竭、抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用［18-20］，這可能是養(yǎng)心氏片較西藥對(duì)照組能夠降低冠心病PCI術(shù)后MACE發(fā)生率、心絞痛發(fā)生率的原因。但受文獻(xiàn)數(shù)量和整體證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)級(jí)較低的影響，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究尚存局限性：所有研究的隨機(jī)分配方案隱藏以及盲法未詳細(xì)報(bào)告，可能造成選擇和實(shí)施過程中的偏倚；納入研究樣本量與療程差異較大，可能導(dǎo)致異質(zhì)性增加，結(jié)果的解釋應(yīng)慎重；部分文獻(xiàn)［7］缺乏中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能存在藥證不符情況，影響?zhàn)B心氏片的真實(shí)療效。

本研究納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)偏低，提示在未來中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后的臨床研究中，注重方法學(xué)質(zhì)量的提升，減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)，提高證據(jù)質(zhì)量。

基于現(xiàn)有證據(jù)，常規(guī)西藥治療加用養(yǎng)心氏片可以降低冠心病PCI術(shù)后MACE發(fā)生率，提高治療有效率，減少心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量。但由于納入研究質(zhì)量整體一般，期待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施規(guī)范的RCT來加以驗(yàn)證。