中國首例COVID -19孕婦治療后分娩三胞胎早產(chǎn)兒陰性

封在李，汪 洋，鮑盈生，楊應(yīng)彪，尹兆青，張爾娟，葉麗婭，段生鸞，陳 遠

[1. 德宏州人民醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬德宏醫(yī)院)新生兒科，云南 芒市 678400；2. 盈江縣人民醫(yī)院感染科，云南 盈江 679300；3. 德宏州人民醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬德宏醫(yī)院)普外科，云南 芒市 678400；4. 德宏州人民醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬德宏醫(yī)院)醫(yī)務(wù)科，云南 芒市 678400；5. 德宏州人民醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬德宏醫(yī)院)影像科，云南 芒市 678400；6. 德宏州人民醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬德宏醫(yī)院)產(chǎn)科，云南 芒市 678400；7. 瑞麗市中醫(yī)傣醫(yī)醫(yī)院新生兒科，云南 瑞麗 678600)]

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID -19)的病原體是新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)，SARS-CoV-2傳染性極強，對全世界人類健康構(gòu)成嚴重威脅[1-2]。孕婦感染SARS-CoV-2可導(dǎo)致孕婦和胎兒不良結(jié)局風險增加[3]。隨著孕周增大、孕婦子宮變大、肺容量變小、激素水平變化、免疫功能被抑制等，孕婦COVID -19更容易轉(zhuǎn)為危重型。COVID -19三胞胎孕婦分娩早產(chǎn)兒是否存在宮內(nèi)垂直傳播未見報道。現(xiàn)報告1例 COVID -19三胞胎孕婦及分娩早產(chǎn)兒，總結(jié)本病的疾病特點、治療及分娩早產(chǎn)兒結(jié)局。

1 臨床資料

1.1 病史 現(xiàn)病史：患者29歲，2021年7月9日因SARS-CoV-2核酸陽性13 h入院，G1P0孕28周，三胎妊娠(三絨三羊)、自然受孕，孕期規(guī)律產(chǎn)檢無異常。入院前2周偶感乏力、心悸，無發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，無腹痛、腹瀉，無味覺、嗅覺減退，精神、睡眠可，二便正常。既往史：既往體健，家人未感染SARS-CoV-2。患者居住區(qū)為疫情流行區(qū)，患者及家人無明確的流行病學(xué)史，孕婦因懷孕未接種SARS-CoV-2疫苗，入院前6個月內(nèi)多次SARS-CoV-2核酸陰性。

1.2 體格檢查 入院后體格檢查：生命體征平穩(wěn)，未吸氧下經(jīng)皮氧飽和度98%，一般情況可，心肺腹查體未見異常；產(chǎn)科查體偶有宮縮，三胞胎胎心均正常，無陰道流血、流液。

1.3 實驗室血液及體液檢測 使用ABI 7500實時熒光定量PCR儀(美國)進行SARS-CoV-2核酸檢測，使用上海之江生物科技股份有限公司的SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)進行核酸檢測，CT值<43為陽性，結(jié)果見表1。使用邁克i 3000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進行SARS-CoV-2 IgM和IgG檢測，使用四川邁克生物股份有限公司的SARS-CoV-2 IgM和IgG抗體檢測試劑盒(直接化學(xué)發(fā)光法)進行SARS-CoV-2 IgM和IgG檢測，S/CO比值<1為陰性，結(jié)果見表2。孕婦入院后進行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、生化指標等檢查，結(jié)果見表3。在病程及治療中孕婦的WBC、血小板(PLT)、淋巴細胞比率、淋巴細胞絕對值、凝血功能、PCT、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、空腹血糖(Glu)均未見異常。

表1 三胞胎孕婦SARS-CoV-2核酸結(jié)果

表2 三胞胎孕婦抗體結(jié)果

表3 三胞胎孕婦實驗室檢驗結(jié)果

1.4 影像學(xué)檢查 病程第4天CT報告見圖1(A、B)：左肺下葉前內(nèi)、外基底段見斑片狀磨玻璃樣影，部分實變，邊緣模糊，內(nèi)見血管增粗見圖1(A);部分病灶防護鉛衣遮擋，雙肺上葉、下葉及右肺中葉多發(fā)小片狀磨玻璃影，部分實變，邊緣模糊，內(nèi)見血管增粗,符合COVID -19表現(xiàn)。見圖1(B)。病程第52天復(fù)查CT：雙肺病灶與前比較已明顯吸收好轉(zhuǎn)，見圖1(C)。患者轉(zhuǎn)為重型COVID -19期間監(jiān)測孕婦超聲提示肺實變、胸膜線異常、肺水腫，治療好轉(zhuǎn)后顯示正常肺影像；病程中胎心監(jiān)護三個胎兒未發(fā)生宮內(nèi)窘迫，早產(chǎn)兒出生后多次監(jiān)測肺超聲未見異常。

1.5 孕婦診療過程 COVID -19診斷與分型依據(jù)為《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》，診斷與主要治療見表4。治療中全程進行呼吸道隔離、接觸隔離、每日進行胎心監(jiān)測至胎兒出生。患者于31+4周出現(xiàn)皮膚瘙癢，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，總膽汁酸(TBA)增高，排除其他肝病后診斷為重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)。孕婦的SARS-CoV-2抗體已形成，SARS-CoV-2 CT值接近轉(zhuǎn)陰，孕婦宮高38 cm，腹圍104 cm，對患者心肺壓迫明顯，胎齡為32+5周，預(yù)計早產(chǎn)兒有存活條件。因“多胎妊娠、COVID -19、三胞胎胎兒分別為頭位、臀位和橫位”，選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠。于32+5周時在腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)分娩。

表4 三胞胎孕婦COVID -19診斷和主要治療變化

1.6 早產(chǎn)兒陪娩出生與監(jiān)測 早產(chǎn)兒經(jīng)剖宮產(chǎn)出生， 出生的每個早產(chǎn)兒分別由新生兒陪娩轉(zhuǎn)運團隊(穿二級防護服)單獨轉(zhuǎn)運至單間新生兒重癥監(jiān)護病房隔離治療，每個早產(chǎn)兒配備1個專屬的新生兒陪娩轉(zhuǎn)運團隊。取3個羊膜腔的羊水分別進行SARS-CoV-2核酸檢測，均為陰性，在生后1 h內(nèi)、第12 h、第24 h分別完成糞便、尿、胃液、鼻拭子、咽拭子的SARS-CoV-2核酸檢測，3例早產(chǎn)兒均為陰性，第2天把3例早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)移至同一護理單元進行治療至出院，住院期間多次檢測SARS-CoV-2核酸均為陰性。3例早產(chǎn)兒出生后立即查SARS-CoV-2抗體，IgM均為陰性(早產(chǎn)兒大、早產(chǎn)兒二和早產(chǎn)兒三分別為0.058、0.914、0.051)，之后多次檢測SARS-CoV-2 IgM均為陰性。出生后立即檢查SARS-CoV-2 IgG均為陽性(早產(chǎn)兒大、早產(chǎn)兒二和早產(chǎn)兒三分別為4.513、3.978、4.138)，之后多次檢測均為陽性，隨著住院時間延長數(shù)值均逐漸變小。

1.7 轉(zhuǎn)歸與隨訪 終止妊娠后孕產(chǎn)婦的TBA、ALT、AST漸下降，ICP治愈，SARS-CoV-2核酸檢測連續(xù)2次陰性后轉(zhuǎn)隔離點隔離監(jiān)測14 d，無SARS-CoV-2核酸復(fù)陽。3例早產(chǎn)兒達到出院標準后出院。出院后繼續(xù)對該母子進行SARS-CoV-2核酸監(jiān)測均為陰性。完善早產(chǎn)兒聽力篩查、眼底篩查、腦功能監(jiān)測、生化檢測、血常規(guī)檢測均未見異常。

2 討論

2.1 疾病監(jiān)測與宮內(nèi)垂直傳播 三胞胎孕婦被診斷為COVID -19，經(jīng)治療SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰后出院。出院后需要密切監(jiān)測SARS-CoV-2核酸是否復(fù)陽。相對于重癥及危重型患者，年輕患者、無癥狀或輕微臨床癥狀患者更容易發(fā)生復(fù)陽現(xiàn)象，復(fù)陽患者多數(shù)不需要特殊治療，但需要隔離觀察和監(jiān)測SARS-CoV-2核酸[4-6]。SARS-CoV-2復(fù)陽原因可能為SARS-CoV-2 殘留再感染[7]，或者SARS-CoV-2核酸檢測假陰性[8],所以要求多部位采樣、多次篩查[9]，要求SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰后嚴格自我隔離和長期隨訪[10]。孕婦感染SARS-CoV-2后可對孕婦、胎兒和新生兒造成不良影響，需要進行持續(xù)監(jiān)測[11-15]。本案例三胞胎孕婦隨著治療時間延長，SARS-CoV-2核酸CT值逐漸升高，在治療第50天轉(zhuǎn)為陰性，繼續(xù)監(jiān)測無復(fù)陽。分娩的早產(chǎn)兒SARS-CoV-2核酸監(jiān)測均陰性。

SARS-CoV-2的受體是血管緊張轉(zhuǎn)化酶，其存在于人體全身多個器官，SARS-CoV-2感染時可造成相應(yīng)器官損傷[16]。呼吸道和接觸傳播已被證實是SARS-CoV-2主要傳播途徑，而糞口傳播途徑、母嬰垂直傳播途徑尚有爭議[17-19]。研究[20-25]結(jié)果認為，SARS-CoV-2不存在母嬰途徑垂直傳播；也有研究[26-28]結(jié)果顯示，SARS-CoV-2可能存在母嬰途徑垂直傳播。有學(xué)者對支持SARS-CoV-2可能存在母嬰途徑垂直傳播的的文獻提出質(zhì)疑，認為IgM 陽性不排除孕婦感染SARS-CoV-2的同時感染了其他病毒所致[29]。關(guān)于陰道分娩安全還是剖宮產(chǎn)分娩安全,尚無定論。對42例COVID -19孕婦進行研究，結(jié)果顯示52.4%的孕婦經(jīng)陰道分娩,隨訪新生兒未感染SARS-CoV-2[24]。母乳喂養(yǎng)、母乳乳汁喂養(yǎng)是否會傳播SARS-CoV-2尚不確定，48例SARS-CoV-2陽性的母親對新生兒進行母乳喂養(yǎng)，結(jié)果1例新生兒檢出SARS-CoV-2陽性,其余新生兒均未檢出SARS-CoV-2[30]。本例報道的孕婦剖宮產(chǎn)分娩，娩出的3例早產(chǎn)兒給予藹爾舒奶粉喂養(yǎng)，監(jiān)測未發(fā)生SARS-CoV-2感染。

IgG可以通過胎盤傳播給胎兒,3例早產(chǎn)兒出生后立即檢查IgG均為陽性，之后多次檢測均為陽性，不排除SARS-CoV-2 IgG經(jīng)胎盤傳播給早產(chǎn)兒，因為產(chǎn)婦孕期無其他病毒感染證據(jù)。三胞胎孕婦隨著治療時間延長，SARS-CoV-2 IgM在治療第18天呈陽性，繼續(xù)治療1個月仍為陽性。SARS-CoV-2 IgG在COVID -19患者CP治療后，在病程第7天呈陽性，在治療第50天時仍為陽性，且數(shù)值逐漸升高。由此可知，在診斷是否發(fā)生SARS-CoV-2感染和判斷療效時，SARS-CoV-2核酸較SARS-CoV-2抗體敏感。SARS-CoV-2 IgG陽性較SARS-CoV-2 IgM陽性早不排除是輸入COVID -19患者CP所致。隨著孕婦病情逐漸好轉(zhuǎn)，SARS-CoV-2 IgG逐漸升高；而SARS-CoV-2 IgM陽性和數(shù)值只說明近期感染SARS-CoV-2，不能反映病情變化。

2.2 COVID -19患者CP、甲潑尼龍治療COVID -19有效，及時處理貧血、焦慮、失眠等癥狀對COVID -19治療有幫助 藥物治療SARS-CoV-2感染，尤其是妊娠合并SARS-CoV-2感染仍在不斷研究中[19,31-32]。文獻報道COVID -19的病死率約為3.1%～7.2%,但是在重型COVID -19中病死率約為15.7%～25.5%，在危重型COVID -19中病死率高達39.0%～61.5%[33]。研究[34-35]顯示，COVID -19患者CP治療可降低病死率，大多數(shù)COVID -19患者在出現(xiàn)癥狀3～14 d，尤其在3～5 d使用COVID -19患者CP治療可能最有效。COVID -19患者CP被動免疫治療的作用包括中和病毒和免疫調(diào)節(jié)等，COVID -19患者CP可以抑制病毒復(fù)制、早期炎癥反應(yīng)和器官組織損傷，危重型患者使用COVID -19患者CP能降低病死率，應(yīng)早期使用，多次給予[36-39]。推薦COVID -19患者CP輸注劑量通常為200～500 mL(4～5 mL/kg)，如果捐獻的CP中抗體滴度比較低，那么可能需要更大劑量[40]。COVID -19患者CP治療的不良反應(yīng)發(fā)生率約8%，主要表現(xiàn)為體溫升高、瘙癢或皮疹[39，41]。

較大劑量糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可能會延緩機體對病毒的清除,只能3～5 d短期、每日1～2 mg/kg小劑量使用，常在呼吸困難和嚴重低氧血癥患者中使用。良好的免疫力可殺滅、清除體內(nèi)SARS-CoV-2，免疫力受睡眠質(zhì)量影響[42-44]，存在睡眠障礙患者的機體免疫力低下，導(dǎo)致機體對病毒的清除能力減弱[45-46]。本例報告中患者出現(xiàn)持續(xù)高熱、乏力、心悸， CT影像表現(xiàn)提示病情加重，給予COVID -19患者CP、甲潑尼龍治療后體溫正常，病情得到控制。提示COVID -19患者CP加甲潑尼龍治療COVID -19有效。病程中患者焦慮、失眠，給予心理治療作用不明顯，給予嗎啡治療和適量運動計劃后睡眠改善。病程中及時輸血糾正貧血。積極治療COVID -19和及時處理相關(guān)癥狀后患者從重型轉(zhuǎn)為COVID -19普通型，提示及時處理焦慮、失眠、貧血等相關(guān)癥狀對COVID -19治療有幫助。

2.3 三胞胎孕婦COVID -19在病情加重時出現(xiàn)CRP增高、IL-6升高、Hb降低 CRP常被用于感染性疾病評估，是一種敏感的炎癥指標，81.5%的重癥COVID -19患者CRP升高[47-48]。重型、危重型COVID -19患者常有炎癥因子升高,研究[31]顯示，52%的COVID -19患者IL-6升高，可高達413.6 pg/mL。COVID -19患者可發(fā)生急性炎癥反應(yīng)風暴，可出現(xiàn)D-二聚體升高，肝酶、心肌酶增高，肌鈣蛋白增高，血尿素和血肌酐升高，血糖升高，繼發(fā)細菌感染時血清PCT增高等[33,49-50]。嚴重時，COVID -19患者骨髓造血功能可被抑制，導(dǎo)致RBC生成減少或單核巨噬細胞活化產(chǎn)生血管外溶血，導(dǎo)致RBC破壞增多、Hb降低，出現(xiàn)貧血。所以，建議監(jiān)測COVID -19患者血常規(guī)、CRP、PCT、生化指標、凝血功能、動脈血氣分析、胸部影像學(xué)、細胞因子等。本例三胞胎孕婦COVID -19病情加重時出現(xiàn)CRP增高、IL-6 升高、Hb降低明顯，說明CRP增高、IL-6 升高、Hb降低提示病情加重，較血常規(guī)中WBC、淋巴細胞比率、淋巴細胞絕對值、Hb、PLT，以及凝血功能更敏感。在病程及治療中，患者血常規(guī)中WBC、淋巴細胞比率、淋巴細胞絕對值、Hb、PLT和凝血功能等未見異常，分析可能原因為在病情加重時及時治療，尚未受影響。

研究提示，孕婦處于亞臨床膽汁淤積狀態(tài)，孕婦患COVID -19后更容易出現(xiàn)ICP[51]。肝損傷可能是病毒直接引起或由病毒誘導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)引起[33]，43%的SARS-CoV-2感染患者合并肝損傷[51]。ICP的發(fā)生和加重可能與雌激素、甲狀腺激素、環(huán)境、遺傳、免疫因素等有關(guān)，ICP可能對孕婦和胎兒造成不利影響。本例報告中三胞胎孕婦在孕31+4周出現(xiàn)了TBA、肝功能異常、心肌酶異常和皮膚瘙癢，診斷為重度ICP，經(jīng)熊去氧膽酸片治療無明顯好轉(zhuǎn)，在完成激素促肺成熟后于孕32+5周時進行剖宮產(chǎn)娩出，分娩后TBA下降，肝功能好轉(zhuǎn)，ICP治愈，提示COVID -19三胞胎孕婦ICP進展快，熊去氧膽酸片治療效果不明顯，分娩是有效的治療方法。

綜上所述，COVID -19三胞胎孕婦，經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出的三個早產(chǎn)兒未發(fā)生宮內(nèi)垂直傳播；在診斷是否發(fā)生SARS-CoV-2感染和判斷療效時，SARS-CoV-2核酸較SARS-CoV-2抗體敏感；隨著COVID -19病情逐漸好轉(zhuǎn)，SARS-CoV-2 IgG逐漸升高，而SARS-CoV-2 IgM陽性和數(shù)值只說明近期感染SARS-CoV-2，不能反映病情變化。COVID -19患者CP、甲潑尼龍治療COVID -19有效，及時處理貧血、焦慮、失眠等相關(guān)癥狀對COVID -19治療有幫助；CRP增高、IL-6 升高、Hb降低提示三胞胎孕婦COVID -19病情加重，此3個指標較血常規(guī)中WBC、淋巴細胞比率、淋巴細胞絕對值、Hb、PLT，以及凝血功能更敏感。COVID -19三胞胎孕婦ICP進展快，熊去氧膽酸片治療效果不明顯，分娩是有效的治療方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。